Inalazione Drug Delivery Systems in Bronchial Asma

Inalazione Drug Delivery Systems in Bronchial Asthma di Deepak Goyal, Atul Goel, Gaurav Sagar, Monica Saini!

Leggi questo articolo per conoscere i sistemi di somministrazione di farmaci per via inalatoria nei sistemi bronchiali.

Introduzione:

L'asma bronchiale (BA) è uno dei disturbi respiratori più comuni, che probabilmente manterrà il dottore oberato di lavoro anche nel prossimo secolo. Con il passare del tempo, la nostra comprensione dell'asma è cambiata in modo sostanziale da una malattia reversibile delle vie aeree a un disturbo infiammatorio cronico con una limitazione del flusso aereo variabile. Allo stesso modo, le modalità di trattamento nell'asma bronchiale sono migliorate sostanzialmente da una "tazza di tè" ai farmaci consegnati in forma aerosolizzata.

È infatti stabilito senza alcun dubbio che fino a quando non avremo qualche altro trattamento in anticipo, l'inalazione è attualmente la modalità da utilizzare nella gestione dell'asma bronchiale. Questo perché l'efficacia di entrambi i broncodilatatori e gli agenti antinfiammatori nell'asma e nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) deriva dai loro effetti locali nelle vie aeree intrapolmonari.

L'uso di aerosol per indirizzare i farmaci ai siti recettori nell'albero bronchiale presenta molteplici vantaggi rispetto alla via di somministrazione orale. Ad eccezione della teofillina (che è troppo irritante per essere inalata), la maggior parte dei farmaci è più sicura ed economica nella forma dell'aerosol.

Le ragioni di questo includono:

(1) Meno farmaci possono essere utilizzati per ottenere lo stesso beneficio terapeutico

(2) Gli effetti collaterali sistemici sono molto meno probabili

(3) Avvio più rapido dell'azione

Prima di tornare al mondo dei sistemi di somministrazione di farmaci per via inalatoria attualmente disponibili (IDDS), è importante conoscere le caratteristiche di un sistema ideale per la generazione e il rilascio di aerosol.

un. Qualsiasi generatore di aerosol produce una varietà di dimensioni delle particelle. Un sistema ideale deve produrre la più alta percentuale possibile di particelle respirabili.

b. La generazione di aerosol e le dimensioni delle particelle devono essere indipendenti dalla portata inspiratoria, che è probabilmente variabile e dipende dallo sforzo del paziente.

c. La dimensione delle particelle deve essere indipendente dalle condizioni ambientali ambientali quali temperatura, umidità e pressione.

d. Dovrebbe essere tascabile, ma economico e conveniente.

e. Dovrebbe contenere un dispositivo di addestramento del flusso a inspirazione bassa integrato.

f. Dovrebbe fornire segnali acustici per un flusso elevato (portata del flusso di MDI> 0.45 L / minuto) o un flusso basso (portata del DPI di <60 L / minuto).

g. Dovrebbe essere azionato dal respiro, in modo che non vi sia la necessità minima di coordinare l'inalazione con l'azionamento.

h. Dovrebbe dissociare l'inalazione dalla generazione di aerosol e dovrebbe somministrare rapidamente la dose di aerosol prescritta.

io. L'inspirazione che precede l'inspirazione non deve disperdere o umidificare l'aerosol terapeutico.

j. Il dispositivo dovrebbe massimizzare l'accumulo respiratorio inferiore, riducendo al minimo la deposizione orofaringea, in modo da ottenere il massimo beneficio, con effetti collaterali sistemici minimi o nulli.

K. Lo spazio morto del dispositivo dovrebbe essere minimo e le valvole, se presenti, dovrebbero essere a bassa resistenza e visibili all'osservatore.

l. L'operazione non deve essere semplicemente paziente, dovrebbe essere infallibile.

Gli sforzi instancabili costanti dell'industria farmaceutica sono diretti verso l'ottimizzazione della deposizione di farmaci nel polmone, a parte la loro redditività.

I principali fattori che determinano la deposizione di farmaci sono:

1. Modalità di inalazione

2. Caratteristiche delle particelle di aerosol e

3. Caratteristiche dell'oggetto

I sistemi di erogazione di inalazione disponibili includono nebulizzatori inalatori a dose misurata pressurizzata (PMDI) inalatori a dose controllata e inalatori a polvere secca (DPI). Quando si apprendono ulteriori informazioni sui sistemi di somministrazione per inalazione, è necessario ricordare due fatti importanti.

In primo luogo, diversi gruppi di farmaci possono richiedere diversi sistemi di somministrazione per ottenere un effetto ottimale. Anche all'interno dello stesso gruppo, agenti diversi possono richiedere sistemi diversi. In secondo luogo, a volte, potrebbe essere necessario utilizzare altri dispositivi per rendere questi sistemi di consegna più efficaci. Questi includono un dispositivo di controllo del flusso inspiratorio, dispositivi distanziatori, maschere ben adattate e pezzi a T.

nebulizzatori:

I nebulizzatori (sia il getto standard che quello più recente) sono in realtà i sistemi di erogazione meno efficienti (figura 1). Il "nebulizzatore a getto standard" utilizza il principio di "vaporizzazione del farmaco in forma liquida dalla sua superficie mediante un getto d'aria che si muove rapidamente '. Sono di grandi dimensioni e quindi non portatili.

Sono tuttavia privi di additivi o propellenti dannosi per l'ambiente. Nonostante siano poco efficaci in aerosol, hanno ancora un ruolo importante nei pazienti molto malati (asma acuto potenzialmente letale) e quando lo sforzo e la cooperazione del paziente sono limitati (bambini piccoli e pazienti in ventilazione assistita).

Inalatori a dose dosata e pressurizzata:

A partire da ora, sono i più antichi (disponibili dagli anni '50), sistemi portatili per la somministrazione di farmaci per via inalatoria disponibili per BA. Questi agenti dipendono da un propellente (CFC-clorofluorocarburo o HFA-idro-fluoro-alcano), presente come aerosol pressurizzato con l'agente farmaco-terapeutico che viene erogato in una dose fissa pre-misurata attraverso una valvola unidirezionale, dopo l'attuazione. Possono essere azionati a mano o azionati dal respiro. Quelli disponibili, attualmente nel nostro paese sono azionati a mano.

I PMDI richiedono un flusso inspiratorio ottimale a (25 - 90 L / minuto) all'attivazione e tenuta di respiro adeguata per 4-10 secondi (ottimale, 8 secondi). Tre principali problemi associati ai PMDI sono necessari per l'addestramento dei pazienti, dettagliati nella tabella 1 (che può essere difficile in alcuni gruppi, ad esempio i bambini), i problemi ambientali associati alla CFC (dobbiamo pensare di più ai condizionatori e ai frigoriferi piuttosto che ai piccoli PMDI) e oltre il 65% di deposito orofaringeo.

Questi problemi possono e sono stati aggirati in una certa misura. Mentre la CFC sta gradualmente cedendo il passo all'HFA (senza alcun cambiamento di costo per il paziente), i problemi di una tecnica paziente povera e della deposizione orofaringea sono facilitati in larga misura dall'uso di spaziatori di grandi dimensioni.

I PMDI sono disponibili per la maggior parte dei P-agonisti (terbutalina, salbutamolo, formoterolo e salmeterolo), anti-colinergici (ipratropio), steroidi per via inalatoria (beclometasone, budesonide, flunisohde e fluticasone ecc.) E sodio cromoglicato.

L'uso di HFA come propellente:

L'uso di HFA come propellente ci ha fornito interessanti osservazioni. Inoltre, il fatto che l'HFA sia più sicuro dal punto di vista ambientale rispetto al CFC (non esaurirà lo strato di ozono, ma è un "gas a effetto serra" che contribuirà al riscaldamento globale), può essere utilizzato come propellente per beta-agonisti, cromolyn sodico e almeno due degli steroidi inalati, vale a dire beclometasone e flunisolide.

Entrambi questi steroidi sono in soluzione con HFA, a differenza di CFC (come sospensione), che influisce positivamente sulla somministrazione del farmaco. Gli studi hanno dimostrato che questo ha aumentato la deposizione polmonare di questi farmaci (55% per HFA contro solo il 4% per CFC). Questo è attribuito a una maggiore percentuale di piccole dimensioni delle particelle (4, 7 μ o meno, il 95% di flunisolide e il 60% di beclometasone è 4, 7 μ o inferiore). Pertanto, questo passaggio da CFC a HFA ha come risultato una riduzione della dose richiesta di steroidi inalati da 2 a 6 volte.

Inalatori a polvere secca (DPI):

Questa è stata l'innovazione attuale e più importante nella tecnologia inalatoria. Hanno aggirato la maggior parte dei problemi associati ai PMDI, poiché questi dispositivi sono più sicuri dal punto di vista ambientale (senza propellenti), attivati ​​dal respiro e presentano una deposizione respiratoria inferiore molto maggiore perché quasi il 30-60% delle particelle ha una dimensione di 4, 7 μ o inferiore e quindi respirabile. Le varie forme di DPI disponibili includono turboalimentatore, diskhaler, rotahaler, twisthaler e diskus o accuhaler.

Turbuhaler e Rotahaler:

Il Turbuhaler, il primo DPI da rendere disponibile, è stato anche il primo DPI indicato per fornire più farmaci rispetto al PMDI tradizionale. Il turborhaler fu usato per la prima volta per fornire budesonide. In uno studio, la deposizione polmonare è risultata essere di circa il 32 per cento contro il 15 per cento con il DPI e il PMDI, rispettivamente. Questo aumento della dose è stato tradotto in maggiore efficacia anche con questo steroide inalatorio. L'uso di budesonide turbuhaler ha dimostrato di essere abbastanza facile per i pazienti. In uno studio pubblicato quest'anno sul Journal of Allergy and Immunology, circa il 96% dei bambini di 8 anni di età è stato in grado di utilizzare correttamente questo dispositivo.

Il cinquantacinque percento dei bambini di età compresa tra 5 e 8 anni era in grado di utilizzarlo correttamente, un progresso significativo rispetto alla tecnologia precedente. Tuttavia, il dispositivo potrebbe essere soggetto a umidità e non dovrebbe essere conservato in bagno. Inoltre, la consegna dipende dalla portata inspiratoria.

Pertanto, i bambini più piccoli e i pazienti che presentano esacerbazioni asmatiche possono ricevere quantità ridotte di farmaco. Tuttavia, il turbohaler ha recentemente dimostrato di essere efficace al dosaggio giornaliero, rendendolo un'opzione più praticabile per i pazienti meno conformi. Rotahaler, è un dispositivo strettamente correlato al turbuhaler e disponibile in India. Può fornire la maggior parte delle formulazioni di farmaci per inalazione.

Diskhaler e il Diskus:

Sia il diskhaler che la sua alternativa, il disco sono DPI multidose. Fluticasone, un corticosteroide inalatorio e salmeterolo, un beta-agonista a lunga durata d'azione, possono essere somministrati in forma secca da Diskhaler e disco. Questi dispositivi hanno un dosaggio affidabile con portate inspiratorie ottenibili. Sono stati approvati e dimostrati efficaci per i bambini di età 4 e superiori. Due vantaggi sono un contatore di dose e resistenza all'umidità relativa.

Tuttavia, il diskhaler è complesso da utilizzare e richiede sei passaggi. Pertanto, potrebbe non essere così utile come altri dispositivi, soprattutto perché fluticasone può anche essere fornito con Accuhaler o Diskus. Questo dispositivo è più facile da usare e preferito da più pazienti rispetto al Rotadisk. Contiene fino a 60 dosi misurate e fornisce un dosaggio costante attraverso diverse portate inspiratorie di 30-90 litri al minuto. Questo rappresenta un modo migliore per fornire fluticasone e salmeterolo. Tuttavia, il suo uso per altre formulazioni deve ancora essere fatto. Recentemente, tuttavia, una revisione ha messo in dubbio l'efficienza aerosolica del disco.

Twisthaler:

Twisthaler fornisce mometasone, un nuovo steroide inalatorio come polvere secca. Questo farmaco e il dispositivo non sono ancora stati approvati dalla FDA. Tuttavia, questo dispositivo ha dimostrato di avere un semplice schema di dosaggio 1-2-3; quando il cappuccio viene rimosso, il dispositivo misura una dose; l'inalazione spezza gli agglomerati in particelle respirabili; e la sostituzione del cappuccio reimposta la piastra di misurazione e indicizza il toner.

Questo dispositivo contiene fino a 60 dosi misurate, con un dosaggio uniforme della dose nella gamma delle particelle respirabili che dovrebbe equivalere a una buona efficacia. In contrasto con il Turbuhaler, in cui la velocità di flusso influenza la quantità di farmaco erogato, il Twisthaler sembra fornire dosaggi abbastanza costanti a portate tra 20-60 litri al minuto.

Sicurezza:

Infine, si deve considerare non solo la quantità di farmaco somministrato ai polmoni e la loro efficacia, ma anche la sicurezza. Ogni dispositivo presenta quantità relativamente equivalenti di effetti collaterali locali. Tuttavia, gli effetti collaterali sistemici possono variare, a seconda dell'esposizione sistemica totale, che è determinata dalla dose effettiva e dalla quantità di farmaco, ingerita. Ad esempio, fino al 90 per cento di ciascuna dose di CFL, il beclometasone può essere ingerito.

A meno che questo farmaco non venga metabolizzato molto rapidamente nel fegato, la biodisponibilità orale potrebbe contribuire all'esposizione sistemica totale. Il ruolo del dispositivo è illustrato da diversi metodi di consegna per fluticasone; attraverso un inalatore a dose dosata, il 28 per cento del farmaco può essere biodisponibile, rispetto a solo il 17 per cento con Accuhaler.

Dispositivi di spaziatura:

I dispositivi di spaziatura sono un vantaggio nella gestione dei due problemi respiratori più comunemente riscontrati. La BPCO e l'asma bronchiale stanno emergendo come uno dei dispositivi più comunemente usati per la loro semplicità, manovrabilità e come e quando richiesto dall'uso. Ma a causa della mancanza di una conoscenza adeguata del loro utilizzo e dei loro vantaggi, rimangono anche uno dei dispositivi più abusati. Questa piccola panoramica sui dispositivi di spaziatura mira a familiarizzare tutti i principi di base dei dispositivi spaziatori, come aiutano, i fattori che influenzano la spaziatura e le raccomandazioni relative al loro utilizzo.

I primi distanziatori erano distanziali metallici, che ora hanno lasciato il posto a dispositivi di plastica, che sono considerevolmente meno efficienti. Originariamente il concetto di spaziatura era originato dalla gestione di bambini piccoli, specialmente nuovi, in cui il rilascio di farmaci era un grosso problema e da lì, vista la loro utilità negli adulti, sono nati i moderni dispositivi di spaziatura. Il dispositivo di spaziatura è fondamentalmente un tubo con una camera, che aumenta la distanza degli inalatori a dose dosata (MDI) dalla bocca, il che aiuta in molti modi.

un. Aumenta la distanza di MDI dalla bocca e poiché la distanza dell'attuatore aumenta, si verifica una maggiore evaporazione del propellente causando una diminuzione delle dimensioni delle goccioline, che consente al farmaco di andare più in basso nel tratto respiratorio.

b. Allo stesso tempo riducono anche la deposizione di farmaci nell'orofaringe e riducono l'assorbimento sistemico.

c. Eliminano il problema dello scarso coordinamento richiesto con MDI.

d. Eliminano l'effetto del freon freddo prodotto dall'impatto violento del farmaco aerosol direttamente sulla parete faringea posteriore con conseguente bavaglio e cattivo gusto con conseguente scarsa compliance.

e. Permettono di usare una dose maggiore di corticosteroidi inalatori.

f. Soprattutto possono essere utilizzati in tutte le fasce di età e anche in non collaboranti, intubati o pazienti in ventilazione.

Fattori che influenzano la spaziatura:

(1) Fattori paziente:

I fattori del paziente svolgono un ruolo importante nel risultato della spaziatura, i fattori importanti del paziente sono: -

un. ETÀ, poiché il volume corrente dipende dall'età, svolge un ruolo molto importante nella spaziatura grazie alla sua complessa interazione con il volume spaziale. Inoltre, l'età influisce sul livello di intelligenza richiesto per la corretta manutenzione del dispositivo

b. FLUSSO INSPIRATORIO DI PICCO, questo è anche fattore dipendente dal paziente e svolge un ruolo importante, è stato dimostrato in molti studi clinici che è necessario un PIFR di 30L / min per qualsiasi dispositivo inalatore per funzionare in modo efficiente Fortunatamente tutti gli adulti possono generare un picco di flusso oltre 30 l / min anche durante un grave episodio di asma. Vari studi hanno dimostrato la massima efficienza con una portata compresa tra 30 L / min e 45 L / min.

c. RITARDO INALAZIONE, è il divario temporale tra il rilascio di farmaci e il primo respiro successivamente. È stato osservato che ritardando la respirazione per 5 secondi sono disponibili due volte meno farmaci per l'inalazione.

(2) Fattori del dispositivo distanziatore:

(a) VOLUME DEGLI SPAZIATORI, il volume ottimale di un distanziatore non è noto, sebbene in molti studi sia stato dimostrato che i distanziatori di piccolo volume sono buoni per i bambini e che i distanziatori di grande volume sono ideali per gli adulti.

La concentrazione del farmaco per unità di volume dell'area di spaziatura diminuisce con l'aumento del volume spaziale anche con il crescere del volume corrente con l'età, sottintendendo semplicemente che, poiché il volume corrente è ridotto nei bambini, il rilascio del farmaco sarebbe in concentrazioni appropriate da un dispositivo di volume ridotto e viceversa negli adulti

(b) CARICHI ELETTROSTATICI SULLE PARETI DISTANZIALI, queste cariche svolgono un ruolo importante nel rilascio di farmaci in quanto possono ridurre la quantità di farmaco disponibile per la consegna di 1, 4 volte. Queste cariche possono essere ridotte costruendo distanziatori con acciaio inossidabile, lavando i distanziatori con soluzioni cationiche e più semplicemente innescandoli (cioè attivando 15 sbuffi di farmaco in un nuovo distanziatore).

Il lavaggio e l'asciugatura aumentano anche le cariche elettrostatiche, per evitare che ciò avvenga preferibilmente si deve usare un detergente liquido e il distanziatore non deve essere risciacquato o asciugato con grasso, ma dovrebbe essere lasciato a sgocciolare per 12 ore per ottenere il massimo effetto

(c) SPAZIO MORTO, non devono essere presenti più di 30 ml di spazio morto nel dispositivo di spaziatura in quanto più grande è lo spazio morto meno il farmaco erogato.

(d) VALVOLE, la presenza e le caratteristiche delle valvole hanno un ruolo importante nell'erogazione del farmaco. In tutte le fasce d'età le valvole di non rebreathing realizzate in materiale leggero a bassa resistenza hanno dimostrato di consentire una somministrazione soddisfacente dell'aerosol. Nei bambini piccoli che non sono in grado di generare una forza sufficiente per spostare dispositivi di valvole senza valvole sono preferiti.

(3) Fattori di droga:

(a) Le interazioni tra farmaco e spaziatore sono molto complesse; essi differiscono non solo da un farmaco all'altro nello stesso distanziatore, ma anche da una forza all'altra dello stesso farmaco nello stesso distanziatore. Pertanto è inappropriato utilizzare qualsiasi farmaco con qualsiasi distanziatore.

Si raccomanda che l'uso di distanziatore e MDI di farmaci dello stesso tipo dovrebbe essere incoraggiato per un paziente, e il paziente deve essere spiegato bene dello stesso fatto. Inoltre, uno spazzo deve essere sparato nello spaziatore in un momento in cui più sbuffi diminuiscono la quantità di farmaco disponibile. Per gli stessi motivi la droga combinata allo stesso tempo dovrebbe essere scoraggiata.

Raccomandazioni attuali relative all'uso dei dispositivi di spaziatura:

(1) Spiegare l'uso, i benefici, il costo della terapia e le cure speciali per il massimo risultato e la stretta osservanza

(2) Preferibilmente tutti i bambini, tranne quelli speciali che usano l'MDI, dovrebbero essere incoraggiati a utilizzare un dispositivo distanziatore per l'erogazione efficace del farmaco.

(3) Utilizzare il dispositivo volume appropriato per l'età. 250-300nil nei bambini e 750-800mJ i dispositivi distanziatori per gli adulti sono di dimensioni appropriate ampiamente accettate.

(4) Utilizzare il distanziatore e l'MDI della stessa azienda farmaceutica poiché l'interscambio può portare a una doppia riduzione della somministrazione di farmaci.

(5) Solo un soffio deve essere attivato nello spaziatore alla volta. Tra l'attivazione dovrebbero essere consentiti almeno 4-6 respiri.

(6) Ridurre le cariche elettrostatiche mediante misure appropriate come descritto in precedenza.

La conclusione di dispositivi distanziatori quando utilizzati con MDI si traduce in un rilascio sicuro del farmaco, migliora la compliance, un migliore rapporto terapeutico, riduce gli effetti collaterali, molto meno la deposizione faringea, un migliore rilascio di farmaci ai polmoni e utilizzabile in tutte le fasce d'età, ma se usato con poca cura.

conclusioni:

L'aerosol per inalazione è auspicabile per l'erogazione di farmaci nei siti bersaglio delle vie aeree. Esistono numerose e importanti modifiche recenti della tecnologia aerosol. Alcuni esempi includono gli inalatori di polvere secca (in particolare il Turbuhaler), i nuovi stili di spaziatori oi dispositivi di controllo del flusso inspiratorio aggiunti a una MDI e le tecniche dosimetriche (intermittenti) con nebulizzatori a più alta potenza.

Il sistema ideale sarebbe economico e conveniente, non conteneva additivi o sostanze dannose per l'ambiente e depositerebbe prevedibilmente un alto livello di farmaco nei polmoni senza l'effetto collaterale della deposizione orofaringea. Non esiste ancora un sistema ideale nemmeno oggi. C'è una portata costante e necessità di miglioramento.

Tuttavia, tutti gli IDDS disponibili sono comparabili, uno può essere migliore dell'altro per un particolare gruppo o farmaco farmacologico, tuttavia, la disponibilità di un nuovo IDDS non richiede in alcun modo la condanna di un sistema esistente, provato ed efficiente. Anche oggi il PMDI con un distanziatore metallico può essere il modo più efficace per erogare un aerosol.