Approcci molecolari al trattamento dell'artrite reumatoide (RA)

Approcci molecolari al trattamento dell'artrite reumatoide di Ashok Kumar!

Leggi questo articolo per conoscere gli approcci molecolari al trattamento dell'artrite reumatoide (RA).

Introduzione:

La maggior parte degli attuali trattamenti per l'artrite reumatoide (RA) si basano su osservazioni empiriche, con scarsa comprensione dei loro meccanismi di azione. L'AR è stato tradizionalmente trattato con farmaci anti-infiammatori (steroidei e non steroidei) e farmaci anti-reumatici modificanti la malattia (DMARD). Mentre il primo sopprime solo l'infiammazione, quest'ultimo agisce in una fase prossimale, controllando così un punto più fondamentale nella patogenesi. Gli agenti anti-infiammatori non sono in grado di prevenire le erosioni ossee; tuttavia, i DMARD rallentano lì, se non li prevengono del tutto.

A causa della lentezza nell'azione dei DMARD, gli agenti antinfiammatori sono co-prescritti per fornire un immediato sollievo dei sintomi. Poiché le remissioni (parziali o complete) non durano dopo l'interruzione dei farmaci, i farmaci devono essere proseguiti per anni insieme, sottoponendo quindi i pazienti al rischio di gravi effetti avversi a lungo termine. Sebbene l'eziologia della RA non sia al momento nota, il processo patogenico è stato compreso fino a un certo punto. Potrebbe essere possibile arrestare il processo distruttivo in corso causando un blocco in una fase cruciale.

Con il progresso nel campo della medicina molecolare, le prospettive di utilizzare con successo approcci molecolari per la gestione della RA sono diventate reali. Ciò ha aggiunto una nuova dimensione al trattamento di questa malattia paralizzante, che si sviluppa per un lungo corso in discesa per diversi decenni.

Molto spesso si raggiunge uno stadio in cui il paziente inizia a perdere la speranza perché il medico ha già esaurito il suo armamentario terapeutico e la malattia non mostra segni di cedimento. È in questo contesto che gli approcci molecolari assumono importanza. In realtà è una modalità completamente nuova che offre numerose opzioni.

Di fatto, qualsiasi nuova terapia modificante / controllante per la RA è accettata perché tutti i DMARD disponibili fino ad oggi hanno mostrato una durata limitata dell'efficacia. La seguente recensione riassume i progressi compiuti in questo settore.

Approcci molecolari:

Fondamentalmente, i quattro bersagli terapeutici sono Cellulare, citochine, molecole di adesione e antigeni putativi.

Obiettivi cellulari:

Prove considerevoli favoriscono l'opinione che le cellule T, in particolare, CD4 + ve svolgono un ruolo importante nella patogenesi della RA. Pertanto, il drenaggio del condotto toracico, l'irradiazione linfoide totale e la ciclosporina sono stati impiegati come approcci terapeutici utili. Vari agenti biologici diretti contro le cellule T sono stati provati in RA. L'anticorpo monoclonale anti-CD4 (cM-T412) ha prodotto una deplezione prolungata di cellule CD4 in pazienti con AR. Tuttavia, gli studi clinici non hanno dimostrato alcun beneficio clinico di cM-T412 rispetto al placebo.

L'antigene Campath (CD52) è presente su tutti i linfociti e alcuni monociti. La funzione dell'antigene CD52 è sconosciuta. L'anti-CD52 murino umanizzato è stato utilizzato in uno studio clinico non controllato su pazienti con AR. Nonostante l'esaurimento prolungato delle cellule CD4, non è stato osservato alcun beneficio significativo. Allo stesso modo, l'anticorpo anti-CD7 e il coniugato di tossina ricina anti-CD5 hanno prodotto solo linfopenia ma nessun beneficio clinico.

In considerazione dei risultati deludenti di cui sopra, sono state prese in considerazione strategie più specifiche (rivolte a cellule T attivate). Le cellule T attivate esprimono il recettore IL-2 (CD25) che non è espresso sulle cellule T di riposo. Piccoli studi clinici su pazienti con artrite reumatoide, utilizzando anti-CD25 hanno mostrato un beneficio clinico modesto, ma non sono stati condotti studi controllati.

In uno studio clinico controllato verso placebo su pazienti affetti da AR è stato utilizzato un gene di fusione di tossina per la tossina difterica geneticamente modificato ('DAB-486 IL-2') e un modesto beneficio clinico. Gli effetti avversi comprendevano nausea, febbre e transaminasi in rilievo.

Approcci ancora più specifici includono la vaccinazione usando cellule T auto-reattive / peptidi TCR. Questa è una strategia di successo nei modelli animali, ma gli studi clinici sono ancora scarsi e non conclusivi. Uno studio clinico di fase II in doppio cieco, controllato con placebo e multicentrico, è stato condotto utilizzando il vaccino terapeutico IR501, che consiste in una combinazione di 3 peptidi derivati ​​da TCR (Vbeta3, Vbetal4 e Vbetal 17) nell'IFA.

Un totale di 99 pazienti con AR attiva ha ricevuto 90 μg (n = 31) o 300 μg (n = 35) di IR501 o IFA da solo (n = 33) come controllo. Il farmaco in studio e il placebo sono stati somministrati come una singola iniezione intramuscolare (1 ml) alle settimane 0, 4, 8 e 20. Il trattamento con IR501 è risultato sicuro e ben tollerato.

Tutti i pazienti arruolati, il gruppo con dosaggio di 90 μg, hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto ai pazienti di controllo al periodo di 20 settimane dopo la terza iniezione. Tendenze verso il miglioramento sono state mostrate sia nei gruppi di dosaggio da 90 μg sia da 300 μg alla settimana 24 dopo la quarta iniezione. Un altro approccio rivolto alle cellule presentatrici di antigene correlate alla malattia è stato usato con successo negli animali da esperimento. I risultati delle sperimentazioni cliniche sono attesi.

Obiettivi delle citochine:

Il paradigma Th1 / Th2:

È ormai noto che l'AR è una malattia con "predominanza Th1". In altre parole, le citochine pro-infiammatorie secrete dalle cellule helper di tipo 1 predominano nella sua patogenesi. Queste citochine comprendono TNF-α, IL-1β, interferone-y e IL-12. È stato anche dimostrato che le stesse citochine svolgono un ruolo attivo nel rigetto acuto dell'allotrapianto e nell'artrite reattiva. D'altra parte, le citochine Th2 (IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 e IL-13) tendono a predominare in SLE, sclerodermia e GVHD cronica. Le citochine Th1 e Thh2 sono funzionalmente antagoniste l'una all'altra (13).

È logico quindi che l'approccio terapeutico alla RA debba mirare specificamente a contrastare le citochine Th1 o ad aumentare le citochine Th2. Sebbene questo approccio possa sembrare alquanto futuristico al momento, sono già disponibili prove sull'efficacia delle terapie basate su questo paradigma.

Th1 down regulation come approccio pratico:

I macrofagi sinoviali secernono IL-1β e TNFa, le principali citochine proinfiammatorie coinvolte nella patogenesi della RA. Queste citochine stimolano la proliferazione sinoviale e la sintesi della collagenasi. Ciò porta alla degradazione della cartilagine, al riassorbimento osseo e all'inibizione della sintesi del proteoglicano. Esiste una maggiore espressione delle molecole di adesione cellulare che provocano l'amplificazione del processo infiammatorio. La secrezione di TNF-a stimola il rilascio di metaboliti di acido IL-1β, IL-6 e acido arachidonico.

È stato dimostrato che i livelli di IL-1β e del suo mRNA sono significativamente aumentati nel sinovio e nel liquido sinoviale dei pazienti con AR. I macrofagi alla giunzione del pannicolo cartilagineo rilasciano quantità aumentate di IL-1β.

Per regolare in basso o inibire le funzioni effettore di queste citochine in vivo, sono stati usati quattro approcci generali:

Recettori solubili:

I recettori solubili sono in grado di legare le citochine circolanti libere e quindi impedire loro di legarsi ai recettori della superficie cellulare. Anche se mancano i domini trans-membrana e intra-citoplasmatici, la loro affinità di legame è paragonabile a quella dei recettori legati alla membrana. Tuttavia, queste molecole devono rimanere in circolazione per lunghi periodi per essere efficaci. Per raggiungere questo obiettivo, un approccio è quello di fondere la molecola del recettore con la porzione Fc di IgG umane.

anticorpi:

Un altro approccio consiste nell'utilizzare anticorpi anti-citochina. L'affinità di questi anticorpi per la citochina bersaglio dovrebbe essere maggiore di quella dei recettori di superficie cellulare.

Antagonisti del recettore della superficie cellulare:

Queste sono proteine ​​biologicamente inattive prodotte dalla tecnologia ricombinante, che competono con la citochina per legarsi al recettore di membrana sulla superficie cellulare. Sono richieste grandi dosi perché questo approccio è stato trovato abbastanza inefficiente.

Up-Regulation of Cytokines Inhibitory:

Poiché i prodotti delle cellule Th2 regolano negativamente le funzioni Th1, questi possono essere utilmente impiegati per il trattamento di RA-Quindi, sia IL-4 che IL-10 sopprimono le risposte Th1. IL-10 può anche aumentare l'espressione dell'antagonista del recettore IL-1 (IL-1ra).

Risultati delle prove cliniche:

Bloccanti TNF-α:

etanercept:

Etanercept (Enbrel) è un recettore solubile di TNF-a II (p75) geneticamente fuso con porzione Fc di IgG umane che si lega al TNF-alfa e ha un'emivita più lunga rispetto al recettore nativo solubile. È stato approvato dalla FDA statunitense per il trattamento di RA da moderata a severa rispondendo in modo inadeguato ad almeno un DMARD.

Efficacia di Etanercept:

I seguenti studi hanno confermato l'efficacia di etanercept in RA:

1. In un etanercept di prova multicentrico, in doppio cieco controllato con placebo (0, 25, 2 o 16 mg / m2), è stato somministrato per via sottocutanea due volte alla settimana per tre mesi. Il gruppo di pazienti che ha ricevuto 16 mg / m2 ha mostrato un tasso di risposta ACR-20 (American College of Rheumatology 20 percento) del 75 percento rispetto al 14 percento per placebo, P <0, 001). Il beneficio, tuttavia, è scomparso rapidamente dopo l'interruzione del trattamento .

2. In un altro studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 234 pazienti con RA attiva che avevano una risposta inadeguata al DMARD sono stati randomizzati a iniezioni sottocutanee due volte alla settimana di etanercept, 10 o 25 mg o placebo.

A sei mesi, usando i criteri ACR-20, l'etanercept riduceva significativamente l'attività della malattia nel gruppo trattato con dose da 25 mg (59% contro 11% per placebo, P <0, 001). Le cifre corrispondenti per una risposta ACR-50 erano del 40% contro il 5% per il placebo (P <0, 001).

3. È stato condotto un altro studio per verificare se l'aggiunta della terapia con etanercept fornirebbe un ulteriore beneficio ai pazienti che avevano avuto solo una risposta parziale alla terapia con metotrexato. Ottantanove pazienti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere etanercept 25 mg o placebo per via sottocutanea due volte a settimana continuando a ricevere metotrexato.

A 24 settimane, i pazienti trattati con etanercept più metotrexato hanno avuto esiti significativamente migliori in base a tutte le misure di attività della malattia rispetto a quelli trattati con placebo + metotrexato. Una risposta ACR-20 è stata raggiunta del 71% rispetto al 27% del placebo mentre la risposta ACR-50 è stata raggiunta del 39% rispetto al 3% del placebo.

L'effetto collaterale più comune di etanercept è la reazione al sito di iniezione da lieve a moderata. Questo è visto nel 37% dei pazienti, generalmente, nel primo mese di trattamento. Una soluzione pratica sta ruotando il sito di iniezione.

Vi è all'incirca il 3% di incidenza di infezioni gravi e il 15% di incidenza di sviluppo di anticorpi anti-DNA del DNA. Fino a sei decessi sono stati attribuiti a gravi infezioni derivanti dall'uso di etanercept in 25.000 pazienti.

Non sono stati segnalati casi di LES o disturbi linfoproliferativi. Il posto esatto di questo agente nel trattamento della RA è ancora oggetto di indagine. Etanercept è controindicato nelle donne in gravidanza e in allattamento. Dovrebbe anche essere evitato in presenza di infezione attiva. Lenercept, una proteina di fusione che ha come obiettivo il recettore p55 solubile del TNF, è stata anche studiata in pazienti con AR ma non ha prodotto alcun miglioramento clinicamente significativo.

infliximab:

Questo anticorpo monoclonale chimerico (umano / murino) IgG1 (mAb) a TNFa (cA2 o infliximab) si è dimostrato efficace in 2 diversi studi. Tuttavia, un recente ampio studio ha dimostrato che questo agente è veramente efficace e ha approvato l'approvazione della FDA statunitense per il suo uso clinico in RA.

In questo studio, 428 pazienti trattati con metotrexato sono stati randomizzati a uno dei cinque gruppi: infliximab a 3 mg / kg somministrati ogni mese o ogni altro mese, infliximab a 10 mg / kg anche somministrato ogni mese o ogni altro mese o placebo . Tutti i pazienti che hanno ricevuto una terapia attiva sono stati trattati con infliximab a zero, due e sei settimane.

A 30 settimane, è stata osservata una risposta ACR 20 minima nel 50, 60 e 20 percento rispettivamente dei gruppi a bassa dose, a dose elevata e a placebo; Le risposte ACR 50 sono state osservate rispettivamente in 25-30 e 5% dei gruppi trattati con infliximab e placebo. Non c'era alcuna differenza statistica tra la dose alta e bassa, e regimi mensili e ogni altro mese.

Effetti collaterali:

Rispetto al gruppo placebo + metotrexato nello studio precedente, il gruppo infliximab + metotrexato ha presentato più effetti collaterali come mal di testa, diarrea, rash, faringite, rinite, tosse, infezione delle vie respiratorie superiori e urinario (32% contro 21%).

Due pazienti hanno sviluppato infezioni gravi 9 e 15 settimane dopo aver ricevuto il trattamento con mAb. Anticorpi anti-doppio filamento si sono verificati in 7 pazienti (8%); un paziente ha sviluppato manifestazioni cliniche di lupus eritematoso sistemico.

In totale, tre casi di LES e sei casi di disordini linfoproliferativi sono stati descritti in seguito al trattamento con questo agente, in pazienti con malattia di Crohn e RA. Per quanto riguarda l'insorgenza di linfomi, non è stato possibile escludere il contributo di altri fattori come agenti citotossici, patologie di base ecc.

Poiché il corpo riconosce la porzione murina della molecola chimerica come estranea, viene montata una risposta immunitaria. Questa risposta anticorpale anticorpale umana (HACA) viene rilevata nel 40% dei pazienti quando si utilizza solo l'infliximab. Non è noto se riduca l'efficacia clinica.

Nel tentativo di ridurre le risposte HACA e possibilmente prolungare la durata del beneficio clinico, infliximab è stato somministrato a dosi di 1, 3 e 10 mg / kg in combinazione con metotrexato a basse dosi (7, 5 mg / settimana) (MTX). Sebbene la somministrazione di MTX sembrasse avere scarso effetto sulla risposta clinica di picco, nella maggior parte dei casi ha prolungato la durata delle risposte.

Lo sviluppo di una risposta HACA era inversamente correlato alla dose somministrata: il 53% dei pazienti trattati con 1 mg / kg di anticorpi sviluppati, rispetto al 21% dei pazienti trattati con 3 mg / kg e il 7% di quelli trattati con 10 mg / kg. Il metotrexato concomitante ha ridotto le risposte al 15, 7 e 0 percento, rispettivamente, in questi tre gruppi di trattamento.

D2E7:

Si tratta di un anticorpo monoclonale anti-TNFa IgG1 ricombinante completamente umano.

Di seguito sono riportati i risultati degli studi clinici:

In una prova di quattro settimane, in doppio cieco, controllata con placebo; singole infusioni endovenose da 0, 5 a 10 mg / kg sono state somministrate a 120 pazienti con RA refrattaria. Utilizzando un punteggio di attività della malattia (DAS), il miglioramento è stato raggiunto nel 78% dei pazienti trattati con 10 mg / kg di D2E7 rispetto al 19% dei pazienti che hanno ricevuto infusioni di placebo. Il trattamento è stato generalmente ben tollerato.

Studi in aperto su infusioni endovenose ripetitive a intervalli di circa 2, 5 settimane hanno rivelato il mantenimento dell'efficacia. Un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di somministrazione sottocutanea settimanale di D2E7 (0, 5 mg / kg) in 24 pazienti - con RA ha dimostrato anche un miglioramento. Utilizzando i criteri ACR-20, è stato osservato un tasso di risposta del 67% a 12 settimane nel gruppo di trattamento attivo rispetto a una risposta al placebo del 18% a 3 settimane.

Antagonista del recettore dell'interleuchina-1:

Gli effetti agonisti di lL-1 sono parzialmente regolati da un antagonista del recettore lL-1 presente in natura (IL-1ra). Si lega al recettore IL-1 della superficie cellulare con grande affinità ma manca dell'attività di attivazione del recettore. IL-1ra viene rilasciato principalmente da monociti e macrofagi tissutali. L'interleuchina 1-ra inibisce la produzione di prostaglandine da parte di cellule sinoviali e condrociti e la produzione di metalloproteinasi di matrice da cellule sinoviali attivate e condrociti articolari.

L'efficacia di IL-1ra in RA è stata studiata in uno studio multicentrico di 24 settimane in doppio cieco, controllato con placebo su 472 pazienti con RA attiva. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere uno dei quattro trattamenti: IL-1ra in una dose di 30, 75 o 150 mg / die (auto-somministrato per via sottocutanea) o placebo.

Utilizzando i criteri ACR-20, c'è stato un miglioramento significativo nel gruppo con alte dosi (43 rispetto al 27% per il placebo). A 24 settimane, vi è stato un significativo rallentamento della progressione radiografica con trattamento attivo determinato dai punteggi Larsen seriali.

Le reazioni transitorie al sito di iniezione sono state gli effetti avversi più frequenti riportati, con conseguente tasso di sospensione del 5% nel gruppo con alte dosi. Infezioni gravi sviluppate in cinque pazienti nel gruppo con alte dosi rispetto a un singolo placebo somministrato.

Nel modello murino di artrite indotta da collagene, l'insorgenza della malattia è stata abolita trasfettando i fibroblasti sinoviali del ginocchio con il gene IL-1ra. La terapia genica con costrutti retrovirali che codificano l'IL-1ra umana è in corso in pazienti con AR.

Uno di questi approccio prevede la rimozione della sinovia dall'articolazione di un paziente in attesa di una sostituzione totale dell'articolazione, la sua trasfettazione con il gene IL-1ra e il suo reimpianto al momento della sostituzione dell'articolazione. In tre pazienti, la procedura è stata ben tollerata e l'espressione del transgene è stata documentata. Ulteriori studi sono attualmente in corso.

Antagonisti di IL-6:

L'aumento dei livelli di liquido sinoviale è correlato all'attività della malattia in AR. Livelli circolanti di IL-6, ma non TNFa o IL-1β, sono elevati nei bambini con RA sistemico giovanile. Un murino anti IL-6 mAb è stato somministrato a pazienti con RA in uno studio in aperto di fase 1 con beneficio clinico.

È stato osservato che la somministrazione di questi anticorpi può causare la formazione di complessi immunitari, che aumentano notevolmente l'emivita della citochina. Questa osservazione può limitare l'uso di questo approccio clinicamente.

Citochine inibitorie:

L'interleuchina-4:

In alcuni modelli animali di autoimmunità, la somministrazione di lL-4, una citochina inibitoria, ha migliorato la malattia clinica. In uno studio recente, la produzione di citochine pro-infiammatorie (TNFa e IL-1β) e PGE2 da parte di espianti sinoviali RA è stata nettamente ridotta quando transfected con IL-4 esprimendo adenovirus. Tuttavia, studi preliminari sull'uomo con AR non hanno dimostrato un significativo beneficio clinico. Ulteriori studi sono in corso.

L'interleuchina-10:

IL-10 è un inibitore endogeno nei tessuti dei pazienti con AR. I livelli di IL-10 sono aumentati nei fluidi sierici e sinoviali dei pazienti con ILA e l'espressione di mRNA di IL-10 è aumentata nelle cellule mononucleate del sangue periferico e nelle cellule del liquido sinoviale dei pazienti RA.

L'aggiunta di anticorpi monoclonali neutralizzanti a IL-10 nelle colture di cellule RA ha provocato un aumento dei livelli di interferone, TNFa, IL-1b e GM-CSF. Uno studio di fase I multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo di IL-10 umano ricombinante, somministrato per via sottocutanea, è stato iniziato in pazienti con RA.

Sono state osservate tendenze verso il miglioramento, principalmente con la dose di 5-μg% / kg. Gli eventi avversi comprendevano trombocitopenia lieve reversibile dose dipendente e anemia. Sono previsti ulteriori studi, compresa la combinazione di IL-10 con MTX.

Manipolazione di citochine e autoimmunità:

La manipolazione della rete di citochine del corpo utilizzando approcci molecolari è stata trovata essere associata a fenomeni autoimmuni.

Gli esempi includono quanto segue:

1. Lo sviluppo di anticorpi anti-DNA è stato riportato in circa il 15% dei pazienti che ricevono un trattamento con gli antagonisti del TNF-α (recettori solubili e anticorpi monoclonali). Finora, il numero di casi di SLE correlati al trattamento è rimasto piccolo e gli autoanticorpi non persistono una volta ritirata la terapia.

2. La somministrazione di IFN-y è associata allo sviluppo di anticorpi antinucleari in pazienti con RA, nonché all'induzione o esacerbazione del lupus eritematoso sistemico (SLE) in quelli con disturbi della RA e mieloproliferativi.

3. Dopo il trattamento con IFN-α, è stata segnalata un'aumentata incidenza di tiroidite, RA e SLE in pazienti con neoplasia maligna o infezione cronica da epatite C.

Molecole di adesione:

Le molecole di adesione cellulare espresse sulle cellule endoteliali determinano l'emigrazione dei leucociti fuori dal compartimento intravascolare in virtù della loro capacità di legare i loro ligandi presenti sulla superficie dei leucociti.

Per quanto riguarda le cellule T, vi è evidenza che l'interazione tra la funzione dei leucociti antigene-1 (LFA-1) e l'adesione intercellulare molecola-1 (ICAM-1) svolge un ruolo rispettivamente. Non c'era alcuna differenza statistica tra la dose alta e bassa, e regimi mensili e ogni altro mese.

Effetti collaterali:

Rispetto al gruppo placebo + metotrexato nello studio precedente, il gruppo infliximab + metotrexato ha presentato più effetti collaterali come mal di testa, diarrea, rash, faringite, rinite, tosse, infezione delle vie respiratorie superiori e urinario (32% contro 21%). 33. Due pazienti hanno sviluppato infezioni gravi 9 e 15 settimane dopo aver ricevuto il trattamento con mAb.

Anticorpi anti-doppio filamento si sono verificati in 7 pazienti (8%); un paziente ha sviluppato manifestazioni cliniche di lupus eritematoso sistemico. In totale, tre casi di LES e sei casi di disordini linfoproliferativi sono stati descritti in seguito a trattamento con questo agente, in pazienti con malattia di Crohn e RA.34-36. Per quanto riguarda l'insorgenza di linfomi, il contributo di altri fattori come agenti citotossici, malattia di base ecc. non può essere esclusa.

Poiché il corpo riconosce la porzione murina della molecola chimerica come estranea, viene montata una risposta immunitaria. Questa risposta anticorpale anticorpale umana (HACA) viene rilevata nel 40% dei pazienti quando si utilizza solo l'infliximab.

Non è noto se riduca l'efficacia clinica. Nel tentativo di ridurre le risposte di HACA e possibilmente prolungare la durata del beneficio clinico, infliximab è stato somministrato a dosi di 1, 3 e 10 mg / kg in combinazione con metotrexato a basso dosaggio (7, 5 mg / settimana) (38). la somministrazione sembrava avere scarso effetto sulla risposta clinica di picco, ha prolungato la durata delle risposte nella maggior parte dei casi.

Lo sviluppo di una risposta HACA era inversamente correlato alla dose somministrata: il 53% dei pazienti trattati con 1 mg / kg di anticorpi sviluppati, rispetto al 21% dei pazienti trattati con 3 mg / kg e il 7% di quelli trattati con 10 mg / kg. Il metotrexato concomitante ha ridotto le risposte al 15, 7 e 0 percento, rispettivamente, in questi tre gruppi di trattamento.

D2E7:

Si tratta di un IgG1 anti-TNF ricombinante completamente umano (anticorpo monoclonale).

Di seguito sono riportati i risultati degli studi clinici:

In uno studio di quattro settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, sono state somministrate infusioni endovenose singole da 0, 5 a 10 mg / kg a 120 pazienti con RA.39 refrattario. Utilizzando un punteggio di attività della malattia (DAS), il miglioramento è stato raggiunto nel 78% dei pazienti trattati con 10 mg / kg di D2E7 rispetto al 19% dei pazienti che hanno ricevuto infusioni di placebo. Il trattamento è stato generalmente ben tollerato. Studi in aperto su infusioni endovenose ripetitive a intervalli di circa 2, 5 settimane hanno rivelato il mantenimento dell'efficacia.

Un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di somministrazione sottocutanea settimanale di D2E7 (0, 5 mg / kg) in 24 pazienti con RA ha anche dimostrato un miglioramento. Utilizzando i criteri ACR-20, è stato osservato un tasso di risposta del 67% a 12 settimane nel gruppo di trattamento attivo rispetto a una risposta al placebo del 18% a 3 settimane.

Antagonista del recettore dell'interleuchina-1:

Gli effetti agonisti di IL-1 sono parzialmente regolati da un antagonista del recettore IL-1 presente in natura (IL-1ra). Si lega al recettore IL-1 della superficie cellulare con grande affinità ma manca dell'attività di attivazione del recettore. IL-1ra viene rilasciato principalmente da monociti e macrofagi tissutali. L'interleuchina 1-ra inibisce la produzione di prostaglandine da parte di cellule sinoviali e condrociti e la produzione di metalloproteinasi di matrice da cellule sinoviali attivate e condrociti articolari.

L'efficacia di IL-1ra in RA è stata studiata in uno studio multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 24 settimane su 472 pazienti con RA.I pazienti sono stati randomizzati a ricevere uno dei quattro trattamenti: IL-1ra in una dose di 30, 75 o 150 mg / die (auto-somministrato per via sottocutanea) o placebo.

Utilizzando i criteri ACR-20, c'è stato un miglioramento significativo nel gruppo con alte dosi (43 contro il 27 per cento per il placebo). A 24 settimane, vi è stato un significativo rallentamento della progressione radiografica con trattamento attivo determinato dai punteggi Larsen seriali. Le reazioni transitorie al sito di iniezione sono state gli effetti avversi più frequenti riportati, con conseguente tasso di sospensione del 5% nel gruppo con alte dosi. Infezioni gravi sviluppate in cinque pazienti nel gruppo con alte dosi rispetto a un singolo placebo somministrato.

Nel modello murino di artrite indotta da collagene, l'insorgenza della malattia è stata abolita trasfettando i fibroblasti sinoviali del ginocchio con il gene IL-1ra. La terapia genica con costrutti retrovirali che codificano l'IL-1ra umana è in corso in pazienti con AR. Uno di questi approccio prevede la rimozione della sinovia dall'articolazione di un paziente in attesa di una sostituzione totale dell'articolazione, la sua trasfettazione con il gene IL-1ra e il suo reimpianto al momento della sostituzione dell'articolazione. In tre pazienti, la procedura è stata ben tollerata e l'espressione del transgene è stata documentata.48 ulteriori studi sono attualmente in corso.

Antagonisti di IL-6:

L'aumento dei livelli di liquido sinoviale è correlato all'attività della malattia in RA.50 I livelli circolanti di IL-6, ma non TNFa o IL-1β, sono elevati nei bambini con RA.51 giovanile sistemico. Un anticorpo murino anti IL-6 è stato somministrato a pazienti con AR in una fase 1 studio in aperto con beneficio clinico. È stato osservato che la somministrazione di questi anticorpi può provocare la formazione di immunocomplessi che aumentano notevolmente l'emivita della citochina.53 Questa osservazione può limitare l'uso clinico di questo approccio.

Citochine inibitorie:

L'interleuchina-4:

In alcuni modelli animali di autoimmunità, la somministrazione di IL-4, una citochina inibitoria, ha migliorato la malattia clinica.54, 55 In un recente studio, la produzione di citochine pro-infiammatorie (TNFa e IL-1β) e PGE2 di RA espianti sinoviali erano marcatamente ridotti quando trasfettati con adenovirus ad espressione IL-4.56 Tuttavia, studi preliminari sull'uomo con AR non hanno dimostrato un significativo beneficio clinico. Ulteriori studi sono in corso.

L'interleuchina-10:

IL-10 è un inibitore endogeno nei tessuti di pazienti con RA.57 livelli di IL-10 sono aumentati nei fluidi sierici e sinoviali dei pazienti RA e l'espressione di mRNA di IL-10 è aumentata nelle cellule mononucleate del sangue periferico e nelle cellule sinoviali Pazienti con AR.58, 59 L'aggiunta di anticorpi monoclonali neutralizzanti a IL-10 in colture di cellule RA ha provocato un aumento dei livelli di interferone, TNFa, IL-1b e GM-CSF.

Uno studio di fase I multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo di IL-10 umana ricombinante giornaliera somministrata per via sottocutanea è stato iniziato in pazienti con RA.60 Sono state osservate tendenze verso il miglioramento, principalmente con la dose di 5 Hg / kg. Gli eventi avversi comprendevano trombocitopenia lieve reversibile dose dipendente e anemia. Sono previsti ulteriori studi, compresa la combinazione di IL-10 con MTX.

Manipolazione di citochine e autoimmunità:

La manipolazione della rete di citochine del corpo utilizzando approcci molecolari è stata trovata essere associata a fenomeni autoimmuni ...

Gli esempi includono quanto segue:

1. Lo sviluppo di anticorpi anti-DNA è stato riportato in circa il 15% dei pazienti che ricevono un trattamento con gli antagonisti del TNF-α (recettori solubili e anticorpi monoclonali). Finora, il numero di casi di SLE correlati al trattamento è rimasto piccolo e gli autoanticorpi non persistono una volta ritirata la terapia.

2. La somministrazione di IFN-y è associata allo sviluppo di anticorpi antinucleari in pazienti con RA, nonché all'induzione o esacerbazione del lupus eritematoso sistemico (SLE) in quelli con disturbi della RA e mieloproliferativi.

3. Dopo il trattamento con IFN-a, è stata segnalata un'aumentata incidenza di tiroidite, RA e SLE in pazienti con neoplasia maligna o infezione cronica da epatite C.

Molecole di adesione:

Le molecole di adesione cellulare espresse sulle cellule endoteliali determinano l'emigrazione dei leucociti fuori dal compartimento intravascolare in virtù della loro capacità di legare i loro ligandi presenti sulla superficie dei leucociti. Per quanto riguarda le cellule T, vi è evidenza che l'interazione tra la funzione dei leucociti antigene-1 (LFA-1) e la molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1) gioca un ruolo nella loro trasmigrazione. In uno studio in aperto, 32 pazienti con AR sono stati trattati con diverse dosi di anticorpo monoclonale murino anti-ICAM-1.

Il 50% dei pazienti che hanno ricevuto alte dosi di anticorpi ha mostrato un miglioramento. Gli effetti avversi comprendevano febbre, mal di testa, nausea, vomito ed eruzioni cutanee. Le risposte umane anti-topo erano comuni. Lo stesso gruppo ha condotto un altro studio, che includeva 10 pazienti con AR precoce o indolente.

È stata somministrata un'infusione per 5 giorni dopo la quale 7 pazienti hanno mostrato una risposta da moderata a marcata a una falena di follow-up. La risposta è stata sostenuta per 2 mesi su 5 e più di 7 mesi su 3 pazienti su 10. I pazienti con AR precoce e indolente sembravano rispondere meglio di quelli con AR di vecchia data e aggressiva. Il ciclo ripetuto di anti-ICAM-1 in 8 pazienti con RA attiva ha causato effetti avversi che suggeriscono la formazione di immunocomplessi. L'efficacia clinica è stata ridotta anche a causa della neutralizzazione causata dagli anticorpi contro l'anticorpo monoclonale murino.

Antigeni putativi (tolleranza orale):

Poiché il collagene II è implicato come uno dei putativi auto-antigeni, il collagene di pollo è stato somministrato per via orale ai pazienti RA in uno studio controllato con placebo nel tentativo di indurre la tollerazione al collagene II. Sono state utilizzate quattro diverse dosi: 20/100/500/2500 mg al giorno per 6 mesi. È stato notato un miglioramento significativo con la dose minima e la presenza di anticorpi contro il collagene II al basale era predittiva di una risposta. Almeno altre 2 prove di collagene orale in RA non hanno mostrato alcun beneficio.

Conclusione:

A partire da ora, solo gli approcci che bloccano l'attività del TNF-a si sono dimostrati utili nel trattamento dell'AR attivo. Quando combinato con metotrexato, si osserva un beneficio aggiuntivo. Infliximab ed etanercept sembrano ugualmente efficaci e costosi (da 2, 5 a 3 lakh all'anno).

L'uso di questi agenti biologici sarà limitato attualmente ai pazienti con RA che sono parziali o non rispondenti a dosi ottimali di DMARD convenzionali. Un piccolo numero di casi di malattia linfoproliferativa e SLE si sono sviluppati dopo il trattamento con gli antagonisti del TNF-a. Il vero significato di questi numeri sarà accertato solo in seguito al loro uso clinico diffuso. Sono in corso studi clinici per valutare se il trattamento sarà in grado di ritardare significativamente la progressione radiografica della malattia.