Malaria resistente: attuale situazione e strategia di gestione

Malaria resistente: attuale situazione e strategia di gestione!

di

SP Kalra, N Naithani, Rajat Kumar!

Introduzione:

500 cento milioni di persone vivono in aree endemiche della malaria. Ci sono 300 - 500 milioni di nuovi casi di malaria all'anno. Ogni anno ci sono 1, 5 - 2, 7 milioni di morti a causa della malaria, a livello globale. 200 - 300 bambini muoiono ogni ora. Tra il 1981 e il 1996 ci sono stati 20 - 40 milioni di morti a causa della sola malaria rispetto a 2 milioni di decessi dovuti all'infezione da HIV. È la seconda causa di morte più comune a causa di malattie trasmissibili, essendo la TBC la più comune.

Come da NMEP Survey Report (1995), la "media nazionale" della malaria del Plasmodium falciparum (Pf) è salita al 34, 5% da un magro 9, 34% nel 1972. L'incidenza di Plasmodium vivax (Pv) è del 60 - 70%, infezione mista 4 - 8% e Pf 30 - 45%.

Sindromi della malaria complicate come la malaria cerebrale rappresentano il 2 - 5% dei casi. La morbilità e la mortalità nella malaria sono principalmente dovute alla Pf. La resistenza alla droga nel contesto indiano allude alla malaria Pf resistente alla clorochina. Tuttavia, sono stati segnalati anche la resistenza di Pf ad altri antimalarici e la resistenza del Pv alla clorochina.

Resistenza ai farmaci:

L'OMS (1967) ha definito la "Resistenza" come "l'abilità del parassita di sopravvivere e / o di moltiplicarsi nonostante la somministrazione e l'assorbimento di un farmaco in dosi uguali o superiori a quelle normalmente raccomandate ma entro i limiti di tolleranza del soggetto. '

Classificazione della resistenza:

un. Sensibile: completa clearance del film ematico di parassita asessuato entro 6 giorni dall'inizio della terapia senza successiva recrudescenza entro 28 giorni.

b. Resistenza R-1: clearance del parassita asessuato entro 6 giorni dall'inizio della terapia seguita da recrudescenza entro 28 giorni.

c. Resistenza a R-II: riduzione marcata (> 75%) ma inferiore alla clearance completa della parassitemia asessuata entro 6 giorni.

d. Resistenza all'R-III: riduzione inferiore al 75% della parassitemia asessuale entro 6 giorni.

Resistenza al plasmodio:

La resistenza agli antimalarici fu osservata per la prima volta nel 1910, quando fu riportata la resistenza al chinino dal Brasile. Nel 1948, il proguanile non riuscì a mostrare la risposta terapeutica attesa in pazienti con malaria di Pf e Pv della Malesia. Altre droghe a cui è stata segnalata la resistenza sono la pirimetamina (dal Venezuela nel 1962), la mepacrina (dalla Tailandia e paesi africani negli anni '80), la sulfadossina -pirimetamina (dalla Tailandia, l'Asia meridionale, il Sud America e il Sudafrica negli anni '80) e la mefloquina ( dalla Tailandia, dalla Birmania e dalla Cambogia nel 1988).

L'insorgenza di resistenza alla clorochina dei ceppi di plasmodium è stata sospettata in Tailandia nel 1967 e confermata nella malaria di Pf in Colombia nel 1969. Nel 1989, Rickmann KH et al. Hanno riportato un ceppo di Plasmodium vivax resistente alla clorochina dalla Papua Nuova Guinea. Successivamente anche Schwartz et al (1991) dall'Indonesia e CN (1994) di Mumbai hanno riportato ceppi simili.

Resistenza ai farmaci in India:

La resistenza alla clorochina, in India, è stata segnalata per la prima volta dall'area Diphu del distretto di Karbi Anlong, nell'Assam, nel 1973. Nel 1974, un altro obiettivo è stato rilevato nel distretto di Nowgaon, anche in Assam. Successivamente è stata riportata un'ampia resistenza alla clorochina dall'Assam, Arunachal Pradesh, Mizoram e Nagaland.

Queste osservazioni hanno reso necessario il monitoraggio della sensibilità ai farmaci su scala più ampia. Sotto lo schema di ricerca operativa della Direzione della NMEP, 13 squadre stanno monitorando lo stato di sensibilità di Pf alla clorochina e ad altri farmaci antimalarici dal 1978 in poi. Uno di questi team sta conducendo sperimentazioni su farmaci alternativi. Dal 1978 alla fine del 1998, queste squadre hanno studiato casi in -vivo 13, 614 P. falciparum.

Studi di resistenza ai farmaci in vivo con sulfa-pirimetamina hanno mostrato resistenza a questa combinazione di farmaci in una bassa proporzione negli stati nord orientali, nel Bengala occidentale, nel distretto di Kolar nel Karnataka, nella città di Bhopal del Madhya Pradesh e nel Tripura. Resistenza in vivo al chinino a livello di RI e RIII è stata riportata da Sairang PHC del distretto di Lunglei a Mizoram.

Sono stati condotti test in vivo con cloroquina, amodiaquina, combinazione di sulfa-pirimetamina, chinino e meflochina. La resistenza alla meflochina è stata osservata nel distretto di Surat nel 26, 3% degli isolati, ma a East Godavari è stato studiato solo un isolato ed è stato trovato resistente.

Anti-malaria usata nella malaria resistente:

Un antimalarico ideale dovrebbe avere le seguenti proprietà:

(a) Dovrebbe avere una febbre veloce (FCT) e tempo di clearance parassita (PCT)

(b) Dovrebbe essere efficace come una singola dose.

(c) Non ci dovrebbe essere resistenza incrociata tra i farmaci

(D) Dovrebbe essere economico.

(e) Dovrebbe avere effetti collaterali minimi o nulli

(f) Dovrebbe essere sicuro durante la gravidanza e l'infanzia.

Chinino:

Il chinino è in uso da oltre tre secoli. Agisce interferendo con la funzione lisosomiale e la sintesi dell'acido nucleico del parassita. Gli alcaloidi della china sono attivi contro tutte le specie di malaria, compresi i ceppi resistenti alla clorochina di Plasmodium falciparum (Pf). Il monitoraggio di routine dell'ECG non è necessario, quando il chinino è usato in pazienti con un cuore precedentemente normale.

La dose di carico è di 20 mg / kg di sale di chinino in 300 ml di acqua di destrosio, da infondere nell'arco di 4 ore e deve essere usato in infezioni gravi. In alternativa, è possibile somministrare 5- 7 mg / kg di sale mediante pompa per infusione nell'arco di 30 minuti. La dose di mantenimento è di 10 mg / kg somministrata ogni 8 ore. La durata totale della terapia per via parenterale e orale è di 7 giorni.

chinidina:

La chinidina è più attiva del chinino, ma è anche più cardiotossica e costosa. La chinidina ha un quadruplice effetto sul cuore. Il monitoraggio elettrocardiografico è necessario affinché la velocità di infusione possa essere ridotta se l'intervallo QT corretto viene prolungato di oltre il 25 percento del valore basale. La dose di carico è 10 mg / kg, somministrata in 1 ora.

La dose di mantenimento è 0, 02 mg / kg / min sotto monitoraggio ECG per un massimo di 3 giorni. Gli effetti tossici gravi sul sistema nervoso centrale e cardiovascolare durante il trattamento antimalarico sono rari. La chinidina non deve mai essere somministrata mediante iniezione di bolo in quanto può portare a ipotensione fatale.

Combinazione di sulfonamide (500 mg) e pirimetamina (25 mg):

Questo è efficace contro il Pf farmacoresistente. I sulfonamidi agiscono sulle forme intra-eritrocitiche mentre la pirimetamina agisce sulla fase del tessuto primario. I sulfonamidi hanno un'azione minima o molto trascurabile su stadi asessuati di PV. La dose è di tre compresse contemporaneamente (stat) negli adulti. La resistenza a questa droga è comunque molto diffusa. Maloprim è una combinazione di dapsone (100 mg) e pirimetamina (25 mg). È indicato per l'uso nella resistenza al farmaco resistente ai farmaci contro questo farmaco, tuttavia, è diffuso.

Mefloquine:

La meflochina è un composto sintetico correlato al chinino. Forma complessi tossici con eme libera che danneggia la membrana del parassita. È indicato per la chemioprofilassi e il trattamento del P. falciparum resistente ai farmaci. La dose (secondo le raccomandazioni dell'OMS) è di 15 mg / kg. Quando la dose supera 1.000 mg, deve essere somministrata in due dosi divise per 8 ore. Il tempo di clearance della febbre (FCT) è di 64 ore. Deve essere evitato nei pazienti con beta-bloccanti, durante la gravidanza e in pazienti epilettici e psichiatrici. Tuttavia, ci sono rapporti in letteratura sulla sua sicurezza in gravidanza.

Halofanterine:

L'alofanterina è più attiva della meflochina. Non ha azione contro gli ipnozoiti. Tuttavia la sua biodisponibilità orale è scarsa e variabile. La dose è di 500 mg ogni 6 ore per 3 dosi. È indicato in pazienti con intervallo QT anormalmente prolungato. Non deve essere esposto per trattare recrudescenza precoce (entro 28 giorni) dopo il trattamento con meflochina, poiché potenzia gli effetti avversi cardiaci e del SNC. È controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

Artemisinins (Qinghaosu):

I suoi derivati ​​sono l'azione più rapida di tutti gli antimalarici. Si concentrano in RBC parassitizzati dove producono radicali liberi che danneggiano la membrana del parassita. Hanno l'FCT più breve, di 30, 08 ore e PCT di 40, 32 ore di tutti gli antimalarici. Sono stati usati quattro composti, cioè artemisinina, artesunato, artemetere e arteether.

Artesunate è 20 - 100 volte più potente di artemether. Artemisinine e suoi; i derivati ​​sono efficaci contro tutti gli feti intra-eritrocitari. Gli effetti antiparassitari sulle forme di anello più giovani impediscono loro di svilupparsi nelle forme patogene più mature. Sono a breve durata d'azione e quindi non utili per la chemioprofilassi. Non sono efficaci contro i gametociti e gli ipnozoiti.

Le dosi sono come indicato di seguito:

un. Artemether: una dose di carico di 3, 2 mg / kg di IM il primo giorno, seguita da 1, 6 mg / kg di IM dai giorni 2 - 5.

b. Artesunato: 1 mg / kg (due dosi) IM / IV a un intervallo di 4-6 ore il primo giorno, seguito da 1 mg / kg una volta al giorno per 5 giorni.

c. Arteether: la dose è di 150 mg di IM OD in profondità per 3 giorni solo negli adulti.

d. Artmisinina: 10 mg / kg EV due volte al giorno il primo giorno seguito da 10 mg / kg OD OD nei giorni 2 - 5.

La dose di carico non deve essere somministrata se il chinino / chinidina è stato somministrato nelle precedenti 25 ore o se Meflochina è stata utilizzata durante i 7 giorni precedenti. Artesunate è l'azione più rapida dei composti disponibili. Le supposte di Artemisinine sono ora disponibili e sono efficaci quanto il farmaco parenterale. In due recenti studi comparativi, il trattamento con clearance del parassita accelerata dall'artemetere intramuscolare, ma tempo di recupero prolungato dal coma (solo leggermente), e non ha ridotto significativamente la mortalità, se confrontato con il chinino.

Il risultato conferma che l'artemetere è un'alternativa accettabile e ben tollerata al chinino nella malaria grave, ma una valutazione finale rispetto alla mortalità dovrebbe attendere una visione sistematica (meta-analisi) di questi e di altri studi recenti. La sicurezza dell'artemisinina e dei suoi derivati ​​non è stata stabilita durante il primo trimestre di gravidanza.

La raccomandazione dell'OMS per la malaria JVIDR è artemeterata per via orale da 40 mg capsule per almeno tre giorni con una singola dose di meflochina. Questa strategia fornisce una rapida risposta terapeutica iniziale, nel frattempo proteggendo i composti artemeter dalla resistenza, poiché l'altro farmaco anti-malarico dovrebbe eliminare il parassita residuo.

Pironaradina (malaridina):

È stato sviluppato dall'Accademia cinese di medicina preventiva nel 1970. Inibisce la degradazione dell'emoglobina da parte del parassita. La prima sperimentazione clinica al di fuori della Cina è stata pubblicata su Lancet (1996). FCT era di 3 giorni e PCT era di 4 giorni. La dose è in totale di 1, 2 grammi, 0, 3 g di IM o di IV, 2 dosi di 8 ore di distanza nel primo giorno e 0, 3 g di OD nel secondo e terzo giorno.

Malarone:

È una combinazione di Atovaquone (250mg) e Proguanil (100 mg). È stato introdotto per la prima volta in Australia nel 1998. La combinazione è sinergica e molto efficace. La dose è di 4 compresse al giorno per 3 giorni.

desferoxamina:

Chela il ferro. Migliora la clearance di P. falciparum. Se usati da soli, i tassi di recrudescenza sono alti. Può essere combinato con il chinino. Accelera l'eccitazione nei pazienti con malaria cerebrale.

Bulaquine:

È un prodotto di ricerca di CDRI Lucknow. Agisce sulla fase tissutale persistente del Pv e viene raccomandato per la sua cura radicale. La dose è di 25 mg una volta al giorno per 5 giorni.

Etaquine:

Si tratta di una droga a prima vista di lunga durata, appena sviluppata. Presto potrebbe essere presto disponibile per la cura radicale. Altri antimalarici includono tetraciclina, doxiciclina, clindamicina, mepacrina, eritromicina, benflumentolo, idrossipiprachina, triossano, tetraossano, perossidi e azitromicina.

Malaria multi-farmaco resistente:

I farmaci raccomandati per l'uso sono meflochina, alofanterina e chinino con tetraciclina. Un ciclo di tre giorni di clindamicina con chinino si è dimostrato efficace in aree di malattia endemica, ma vi sono prove sufficienti della loro efficacia in individui non immuni.

Droga che resistenza inversa:

I bloccanti dei canali del calcio come nifedepina e verapamil, composti triciclici e bloccanti dei recettori H 1 come la ciproeptadina possono efficacemente superare la resistenza alla clorochina. Il penfluridolo inverte la resistenza alla meflochina. Tuttavia non c'è stata alcuna sperimentazione clinica per dimostrare l'utilità pratica di questi farmaci per lo scopo dichiarato.

Gravidanza e malaria:

La gravidanza riduce l'immunità alla malaria. La malaria grave è più comune con conseguente elevata mortalità materna e fetale. L'ipoglicemia è una complicanza comune e temuta e dovrebbe essere attentamente monitorata. La maggior parte dei farmaci dovrebbe essere evitata durante il primo trimestre. Nel caso in cui la vita della madre sia minacciata, è possibile utilizzare qualsiasi farmaco e interrompere la gravidanza. I farmaci sicuri in gravidanza includono clorochina, chinino e proguanile.

Esistono anche prove che la meflochina è sicura nel secondo e terzo trimestre. La sulfadossina-pirimetamina è sicura solo nel secondo trimestre poiché può precipitare il kernittero se usato nel terzo trimestre. I farmaci controindicati includono primachina e alofanterina.

Terapia di supporto e trattamento delle complicanze:

Le manifestazioni cliniche della malaria grave dipendono dall'età. Ipoglicemia, convulsioni e grave anemia sono relativamente più comuni nei bambini. L'insufficienza renale acuta, l'ittero e l'edema polmonare sono più comuni negli adulti. La malaria cerebrale, lo shock e l'acidosi, che possono terminare in arresto respiratorio, possono verificarsi a qualsiasi età. Gli adulti sono più vulnerabili al sovraccarico di liquidi e all'edema polmonare non cardiogeno, tuttavia la disidratazione e l'ipovolemia contribuiscono all'ipotensione e allo shock (in particolare nei bambini) e possono accelerare l'ARF derivante da necrosi tubulare acuta o ATN (in particolare negli adulti).

Dopo la reidratazione, la CVP deve essere mantenuta a circa 5 cm di acqua (pressione di occlusione dell'arteria polmonare inferiore a 15 mm Hg). Quando l'ARF iper-catabolico si sviluppa con altre evidenze di disfunzione d'organo vitale, la dialisi deve essere avviata immediatamente.

L'ipoglicemia si verifica in circa l'8% degli adulti e nel 25% dei bambini, un'infusione di mantenimento del 5-10% di glucosio deve essere somministrata a tutti i pazienti. L'incidenza dei sequestri varia da oltre l'80% nei neonati a meno del 20% negli adulti. Le convulsioni dovrebbero essere trattate prontamente con il diazepam per via endovenosa. "L'emolisi è estesa e l'anemia si sviluppa rapidamente". Il sangue dovrebbe essere trasfuso se l'ematocrito scende al di sotto del 20%. È preferibile trasfusione di sangue fresco, in particolare in caso di sanguinamento pronunciato a causa di DIC o ulcere da stress.

La trasfusione di scambio deve essere iniziata quando la parassitemia supera il 15 per cento. Può anche essere preso in considerazione per la parassitemia tra il 5 e il 15 per cento, quando ci sono altri segni di prognosi infausta. Le infezioni batteriche sono comuni e possono portare alla setticemia. Questo dovrebbe essere trattato con antibiotici appropriati insieme alla correzione emodinamica.

Gestione del complicato P. Falciparum:

Nei casi con resistenza ai suddetti farmaci e nella malaria Pf grave e complicata, il chinino di-idrocloruro viene somministrato per 7 giorni. Le donne incinte sono gestite con chinino IV in dosi appropriate. Non induce l'aborto nelle dosi raccomandate.

Uso di nuovi anti-malaria da parte di specialisti medici registrati:

La meflochina per i casi di Pf resistenti solo con la fase ad anello (non solo i gametociti) deve essere rilasciata su prescrizione da uno specialista medico registrato qualificato supportato da un rapporto di laboratorio da un parassitologo qualificato. L'artemisinina e i suoi derivati ​​solo in forma iniettabile (per prevenirne l'uso improprio) sono disponibili nelle aree Pf di focolai resistenti solo per casi di Pf complicati e complicati. È necessario un attento monitoraggio della distribuzione e anche i medici qualificati e registrati dovrebbero evitare l'uso indiscriminato di questi farmaci.

chemioprofilassi:

I migranti temporanei, inclusi i turisti nelle aree endemiche e le donne incinte che vivono in zone ad alta endemica della malaria, sono candidati alla profilassi.

Regime:

Aree senza resistenza alla clorochina:

Chlorochina 10 mg / kg dose di carico e 5 mg / kg a intervalli settimanali, per non più di tre anni.

Aree resistenti alla clorochina:

Chlorochina 5 mg / kg settimanale con Proguanil 1, 5 mg / kg al giorno. La chemioprofilassi deve essere iniziata una settimana prima di arrivare nelle aree endemiche della malaria, per i visitatori e nel secondo trimestre per le donne incinte. Deve essere continuato fino a un mese dopo il parto in caso di gravidanza o rimanere in un'area endemica e terminare con un trattamento radicale.

Nuovi obiettivi della chemioterapia:

In considerazione della capacità della malaria, il parassita di sviluppare resistenza ai farmaci disponibili, vi è un pressante obbligo di sviluppare nuovi e potenti anti malarici.

Alcuni dei farmaci che potrebbero essere introdotti nel prossimo futuro sono: -

un. WR-33063 (9 - fenantrene metanolo), che ha curato l'80% dei volontari con ceppi MDR.

b. WR-30090 (collegato a WR-33063), che ha curato il 90 per cento dei volontari.

c. Proteasi della malaria, che sono richieste per la rottura e la reinvasione degli eritrociti da parte di merozoite e per la degradazione dell'emoglobina da trofozoiti intra-eritrocitari. Gli inibitori delle proteasi aspartiche e cisteine ​​hanno effetti sinergici sull'inibizione della crescita dei parassiti della malaria in coltura e possono fornire il regime chemioterapico più efficace.

d. WR - 238, 605, una nuova 8-ammino-chinolina è dieci volte più attiva come farmaco ipnozoitocidal rispetto alla primachina e ha anche attività schizonticida nel sangue. Le prove di fase I sono già state avviate.

Conclusione:

Richiederà qualcosa di più del semplice sviluppo di nuovi antimalarici per combattere la minaccia globale della malaria. Sarebbe necessario uno sforzo multiplo rivolto al controllo vettoriale, alla prevenzione della trasmissione e alla diagnosi precoce e un trattamento tempestivo per ottenere una parvenza di controllo.

Tuttavia lo sviluppo di farmaci rimarrà sempre una componente importante di questo sforzo per ridurre la morbilità e la mortalità causate da questa malattia. La resistenza ai farmaci continuerà ad essere un problema per il futuro. È improbabile che un anti-malarico ideale senza possibilità di resistenza sarà mai prodotto. L'uso responsabile di nuovi farmaci è essenziale, se non vogliono diventare clinicamente compromessi come la clorochina è oggi.