3 percorsi primari attraverso i quali i segnali sono trasmessi al nucleo
I tre percorsi principali attraverso i quali i segnali sono trasmessi al nucleare nell'uomo sono: 1. percorso di segnalazione dipendente dal vento, 2. percorso di segnalazione Jak / stat e percorso di segnalazione 3.NF-kB!
La trasduzione del segnale è l'evento molecolare che trasmette i segnali all'interno della cellula e induce risposte cellulari specifiche.
La regione extracellulare della catena si lega alla citochina specifica e la regione intracellulare è coinvolta nella trasduzione del segnale. L'eterodimero e i recettori delle citochine eterodimer non si riuniscono in un complesso recettore completo, fino a quando la corrispondente citochina si lega alle regioni extracellulari delle catene dei recettori delle citochine.
Il legame della citochina alle regioni extracellulari del recettore delle citochine porta all'assemblaggio delle catene recettrici in un complesso recettore completo e avvia gli eventi intercellulari necessari per la trasduzione del segnale.
Un enzima citoplasmatico con attività di tirosina chinasi (PTK) proteica è attaccato in modo non covalente alla coda citoplasmatica della maggior parte delle catene di recettori ematopoietici. L'enzima PTK fosforila i residui di tirosina in altre proteine nel citoplasma (la fosforilazione a tirosina o treonina o residui di serina è un meccanismo comune di regolazione della funzione proteica). L'attività dei PTK porta alla trasmissione del segnale al nucleo.
La citochina si lega alla porzione extracellulare del recettore delle citochine.
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Le catene di recettori delle citochine sono riunite.
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Quando le catene di recettori delle citochine vengono riunite, i PTK attaccati alle regioni intracellulari delle catene di recettori sono raggruppati.
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Il clustering dei PTK consente ai PTK di fosforilarsi e attivarsi a vicenda. Il raggruppamento di PTK determina anche la fosforilazione e l'attivazione di altre proteine nel citoplasma.
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L'attività dei PTK porta alla trasmissione di segnali al nucleo.
Esistono tre percorsi principali attraverso i quali i segnali vengono trasmessi al nucleo.
1. Via Ras-dipendente.
2. Via Jak-Stat.
3. Via del fattore nucleare kB (NF-kB).
1. Percorso di segnalazione Ras-dipendente:
Il percorso di segnalazione dipendente da Ras viene attivato da
io. Un numero di recettori di citochine,
ii. Alcune molecole di adesione, e
iii. Molti altri recettori di superficie.
Al legame di una citochina con i recettori delle citochine, le proteine tirosina chinasi (PTK) delle code citoplasmatiche delle catene recettoriali si raggruppano e si fosforilano reciprocamente
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I PTK fosforilati si legano a proteine chiamate kinasi della famiglia Src. (Le chinasi della famiglia Src contengono domini proteici specializzati, denominati SH2 che consentono loro di legare altre proteine contenenti residui di tirosina fosforilati).
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Questa interazione porta al legame di altre proteine citoplasmatiche, così che un complesso di segnalazione multicomponente si forma sull'aspetto interno della membrana cellulare. Questo complesso attiva le proteine della famiglia Ras (le proteine della famiglia Ras hanno attività della guanosina trifosfatasi (GTPase) intrinseca).
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Le proteine della famiglia Ras scindono GTP (guanosina trifosfato) in PIL (guinosina difosfato) e attivano la chinasi Raf.
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Le chinasi di Raf, a loro volta, attivano Mek e MAPK (protein chinasi mitotica).
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Il MAPK attivato entra nel nucleo e le proteine regolatorie trascrizionali del fosforilato che controllano i geni specifici. L'attivazione di MAPK porta ad una maggiore proliferazione cellulare e attivazione genica.
2. Jak / Stat Signaling Pathway:
La famiglia Janus kinase (JaK) è composta da quattro enzimi (Jak 1, Jak 2, Jak 3 e Tyk 2). Sono associati alle code citoplasmatiche dei recettori delle citochine [il recettore delle citochine per IL-2 consiste di catene polipeptidiche α, β e γ. La chinasi di Jak-1 è associata alla catena e la chinasi di Jak-2 è associata alla catena β dell'IL-2R (recettore IL-2)].
Il legame delle citochine al recettore delle citochine riunisce le code citoplasmatiche delle catene dei recettori delle citochine. La proteina citoplasmatica associata alle proteine kinasi fosforila e si attivano a vicenda.
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Una famiglia di fattori di trascrizione chiamati proteine Stat (trasduttori di segnale e attivatori di trascrizione) sono i substrati primari degli Jaks attivati.
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Le proteine cinetiche di Jak chinasi Stat. Le proteine stat fosforilate si dimmerizzano e si traslocano nel nucleo. Le proteine Stat dimerizzate si legano a specifici geni e promuovono l'espressione di geni specifici.
(Ci sono almeno sette proteine Stat (da Stat 1 a Stat 7) e ciascuna azione su geni separati Una classe di proteine chiamate soppressori di segnalazione di citochine (SOCS) può legarsi a Jak chinasi e inibire Jak chinasi).
3. Via di segnalazione NF-kB:
La famiglia delle proteine NF-kB ha cinque fattori di trascrizione correlati, che controllano un numero di attività cellulari in risposta alla citochina e ad altri stimoli.
Le proteine NF-kB sono associate a proteine inibitorie chiamate proteine I-kB e sono presenti nel citoplasma in una forma inattiva. (Esempio: il legame del fattore di necrosi tumorale delle citochine a (TNFa) ai recettori del TNF sulla superficie cellulare porta alla trimerizzazione dei recettori del TNF.
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Una varietà di proteine dell'adattatore (come TRAD, TRAF e RIP) si associa alle code citoplasmatiche dei recettori del TNF e forma un complesso.
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Questo complesso attiva un percorso che porta alla fosforilazione e attivazione di I-kB. Di conseguenza, NF-kB viene rilasciato dal complesso I-kB e NF-kB.
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L'NF-kB rilasciato migra nel nucleo. L'NF-kB lega e attiva geni specifici.
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A seconda del tipo di cellula e di altri fattori, la cellula può subire proliferazione, attivazione o apoptosi.
Il corticosteroide farmaco aumenta la sintesi di I-kB, che si lega a NF-kB nel citoplasma. Di conseguenza, all'NF-kB viene impedito di spostarsi nel nucleo e attivare i geni. Questo meccanismo in definitiva influenza alcune funzioni della cellula e si traduce in immunosoppressione.
