B-linfociti: attivazione, memoria, inibizione e altri dettagli (con diagrammi)

Linfociti B:

Il linfocita B deriva il suo nome dal suo sito di maturazione, la borsa di Fabricious, negli uccelli.

I linfociti B sono prodotti dalle cellule staminali ematopoietiche nel midollo osseo dell'adulto. I linfociti B maturi rilasciati in circolo dal midollo osseo si trovano in uno stato di riposo o vergine. I linfociti B in riposo non secernono anticorpi. Invece le cellule B a riposo esprimono le immunoglobuline di superficie (sigs) sulla loro membrana.

Sviluppo di cellule B:

Si stima che 5 cellule B al giorno vengano prodotte nel midollo osseo. Tuttavia, solo il 10% di queste cellule B viene rilasciato in circolazione. Le restanti cellule B del 90 percento prodotte ogni giorno muoiono all'interno del midollo osseo. Durante il loro sviluppo nel midollo osseo, un numero enorme di cellule B in via di sviluppo viene ucciso da un processo noto come selezione negativa di cellule B. Le cellule B in via di sviluppo in grado di reagire con gli auto-antigeni vengono uccise nel midollo osseo.

Risposta immunitaria umorale:

Ci sono due braccia di immunità acquisita denominata immunità umorale e immunità cellulo-mediata. Le cellule B sono coinvolte nell'immunità umorale. Dopo il legame con l'antigene, la cellula B viene attivata. Le cellule B attivate si dividono ripetutamente per produrre plasmacellule e cellule B di memoria. Le cellule del plasma secernono anticorpi e gli anticorpi sono le molecole importanti della risposta immunitaria umorale.

Fig. 8.1: attivazione delle cellule B

Una cellula B riposante viene attivata dal legame della sua immunoglobulina di superficie (slg) con l'antigene. Le cellule B attivate si dividono ripetutamente. Alcune cellule figlie diventano cellule effettrici (plasma) e altre diventano cellule B di memoria. La plasmacellula secerne gli anticorpi.

La plasmacellula ha una vita breve e muore in pochi giorni. Le cellule B della memoria sono in uno stato di riposo e rimangono nell'ospite per molti mesi o anni. Quando la cellula di memoria B incontra l'antigene simile (che ha indotto la produzione di cellule B di memoria da una cellula B attivata), la cellula di memoria B viene attivata. Le cellule B attivate si dividono molte volte per produrre cellule effettrici (plasma) e cellule B di memoria

Attivazione linfocitaria B:

I linfociti B maturi rilasciati dal midollo osseo sono in uno stato di riposo e non secernono anticorpi. Le cellule B a riposo, che non entrano in contatto con l'antigene muoiono entro pochi giorni. Considerando che, una cellula B a riposo, che si lega all'antigene attraverso l'immunoglobulina di superficie dei cellula B (sigs) si attiva. Le cellule B attivate si dividono e producono plasmacellule e cellule B di memoria.

L'attivazione della cellula B richiede due segnali e citochine dalla cellula T _H :

io. Il primo segnale è fornito dal legame dell'antigene con i immunoglobuline di superficie [sIgs; chiamato anche immunoglobuline di membrana (migs) sulla superficie delle cellule B.

ii. Il contatto cellula-cellula tra le cellule B e le cellule T _H fornisce il secondo segnale richiesto per l'attivazione delle cellule B.

Il legame dell'antigene con l'immunoglobulina di superficie fornisce il primo segnale e avvia l'attivazione delle cellule B. L'antigene si lega ai segni sulle cellule B e incrocia i collegamenti.

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Il complesso antigene sIg è interiorizzato nella cellula B per endocitosi (chiamata endocitosi mediata dal recettore o immuno-globulinica).

Fig. 8.2: attivazione della cella T Helper e B.

I segnali su una cellula B a riposo si legano all'antigene e l'antigene è interiorizzato. Gli enzimi lisosomiali scindono l'antigene in piccoli peptidi e li complessano nell'antigene MHC di classe II. Il complesso del peptide ll-antlgen di classe MHC è espresso sulla superficie delle cellule B.

I seguenti legami si verificano tra le molecole sulle cellule B e sulle cellule T:

1. Il recettore delle cellule T (TCR) delle cellule T helper si lega al complesso del peptide antigene di classe II MHC sulle cellule B.

2. Il legame tra le molecole CD40L (su cellule T) con CD40 (su cellule B) fornisce il secondo segnale per l'attivazione delle cellule B.

3. La molecola CD28 (sulla cellula T) interagisce con B7 (sulla cellula B) e fornisce il segnale stimolatorio necessario alle cellule B. Inoltre, le citochine secrete dalle cellule T si legano ai recettori delle citochine delle cellule B sulle cellule B e aiutano nell'attivazione delle cellule B

L'antigene internalizzato viene trasformato in peptidi antigeni attraverso la via endocitica. Gli enzimi lisosomiali delle cellule B scindono l'antigene in peptidi di antigene corti.

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Il peptide antigene corto è complesso alla molecola MHC di classe II. Il complesso peptidico Il-antigene della classe MHC viene trasportato sulla superficie delle cellule B ed espresso sulla superficie delle cellule B.

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Il complesso del peptide antigene di classe II MHC sulle cellule B viene presentato alla cellula T _H. In genere occorrono circa 30-60 minuti affinché la cellula B elabori e presenti l'antigene alla cellula T _H. (L'associazione dell'antigene ai silos sulle cellule B induce anche la cellula B a esprimere un gran numero di molecole di classe II e molecole B7 sulla superficie delle cellule B. Induzione dell'espressione della molecola di classe II MHC aiuta nella migliore presentazione del complesso peptidico di antigene di classe MHC a T _H cell.)

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Il recettore della cellula T (TCR) della cellula T _{H si} lega al complesso antigene di classe MHC sulle cellule B e forma un coniugato di TB.

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Il secondo segnale per l'attivazione delle cellule B è fornito dal contatto diretto tra alcune molecole sulle cellule T _H e B. L'interazione tra le molecole CD40 sulle cellule B e CD40L (ligando CD40) sulle cellule T _H fornisce il secondo segnale necessario per l'attivazione delle cellule B. In generale, il legame dell'antigene con l'immunoglobulina di superficie e la stimolazione del CD40L agisce in sinergia per innescare l'attivazione delle cellule B.

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Inoltre, le molecole B7 (sulle cellule B) interagiscono con le molecole CD28 (sulle cellule T _H ). Questa interazione cellula-cellula fornisce un segnale di stimolo richiesto dalla cellula T _H per l'attivazione delle cellule T. La cellula T _H attivata, a sua volta secerne molte citochine come IL-2, IL-4, IL-5 e altre.

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La cellula B attivata esprime i recettori di superficie per varie citochine, come IL-2, IL-4, IL-5 e altri. Le citochine secrete dalle cellule T _{H si} legano ai loro rispettivi recettori sulle cellule B e aiutano nell'ulteriore proliferazione e differenziazione delle cellule B.

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La cellula B attivata si divide molte volte. Alcune delle cellule figlie diventano plasmacellule e altre diventano cellule B di memoria.

Oltre ai sili, alcune altre molecole sulla superficie delle cellule B svolgono anche ruoli importanti nell'attivazione delle cellule B. Sono catene Ig-a / Ig-P, complesso co-recettore delle cellule B e molecole CD22 sulla superficie delle cellule B.

Recettore di cellule B e attivazione di cellule B:

Ogni cellula sigbo B è associata a due polipeptidi eterodimeri Ig-α / Igβ trasducenti il ​​segnale per formare il recettore delle cellule B (BCR). Le catene di polipeptidi Ig-α e Ig-β hanno lunghe code citoplasmatiche. Le code citoplasmatiche di entrambe le catene di Ig-α e Ig-β contengono il motivo del 18-residuo definito il motivo di attivazione a base di tirosina immuno-recettore (ITAM).

Il legame con l'antigene e il cross-linking dei segnali fornisce lo stimolo iniziale per l'attivazione delle cellule B. Lo stimolo prodotto dal cross-linking dei sIgs viene trasdotto nelle cellule B dalle code citoplasmatiche di Ig-α / Ig-β. Il segnale di attivazione delle cellule B è mediato dalla proteina tirosina chinasi (PTK). I processi di trasduzione del segnale portano alla generazione di fattori di trascrizione attivi. I fattori di trascrizione stimolano la trascrizione di specifici geni nel nucleo delle cellule B.

Fig. 8.3: Recettore delle cellule B.

(A) L'immunoglobulina di superficie (sIg) e due catene di polipeptidi Ig-α / lg-β trasducenti il ​​segnale formano il recettore delle cellule B sulla membrana delle cellule B. Le catene Ig-α / lg-β hanno lunghe code citoplasmatiche. Le code citoplasmatiche contengono il motivo 18-residui chiamato il motivo di attivazione basato su tirosina immuno-recettore (ITAM). (B) Iniziazione dell'attivazione delle cellule B. L'antigene lega e collega i simboli adiacenti sulle cellule B. Il legame dell'antigene con i sIgs fornisce il segnale iniziale per l'attivazione delle cellule B. Al collegamento incrociato dei sigs, gli ITAM interagiscono con molti membri della famiglia di tirosina chinasi di Src (Fyn, BIk e Lck) e attivano le chinasi

Complesso del corecettore di cellule B e attivazione delle cellule B:

Il complesso del corecettore cellulare B è costituito da tre catene proteiche designate come CD19, CR2 (CD21) e CD81 (TAPA-1) (figura 8.4). CD19 ha una lunga coda citoplasmatica e tre domini di Ig-fold cellulari extra. CR2 (recettore del complemento 2) agisce come recettore per C3d, un prodotto di degradazione formato durante l'attivazione del complemento. CD81 è una catena polipeptidica a membrana sparming.

Fig. 8.4: corecettore di cellule B.

Tre catene di polipeptidi a membrana cellulare B costituiscono insieme il corecettore di cellule B. GDI 9 ha una lunga coda citoplasmatica e tre domini extracellulari di Ig-fold. CR2 (recettore del complemento) ha una corta coda citoplasmatica. La porzione extracellulare di CR2 agisce come un recettore per il frammento di complemento C3d. CD81 è una catena polipeptidica che si estende su membrana

Gli anticorpi formati contro un antigene si legano all'antigene specifico.

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Il legame dell'anticorpo con l'antigene attiva la classica via del complemento e porta alla deposizione di C3d sull'antigene.

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Quando l'antigene nel complesso antigene-anticorpo si lega ai sIg di una cellula B, la molecola CR2 adiacente (sulla cellula B) si lega alla C3d sull'antigene (CR2 agisce come recettore per C3d). Pertanto, il co-recettore di cellule SIG e B è collegato a ponte attraverso il complesso antigene-anticorpo (Figura 8.5).

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Il cross-linking dei sIg con il co-recettore consente alla catena CD19 (del co-recettore delle cellule B) di interagire con le catene Ig-a / Ig-β del recettore delle cellule B. Il complesso co-recettore serve per amplificare i segnali attivanti trasmessi attraverso BCR.

CD22 e segnale negativo per l'attivazione della cellula B:

Le cellule B esprimono anche una molecola chiamata CD22 sulla loro superficie. Il CD22 è costitutivamente associato ai recettori delle cellule B nelle cellule B di riposo. Il CD22 emette un segnale negativo che rende le cellule B più difficili da attivare.

Fig. 8.5: Recettore delle cellule B e co-recettore durante l'attivazione delle cellule B.

L'antigene lega e collega i sigs. Gli ITAM di Ig-α / lg-β interagiscono con i membri della famiglia di tirosina chinasi di Src e attivano le chinasi. La catena CR2 del complesso co-recettore delle cellule B agisce come un recettore per C3d e si lega a C3d sulla superficie dell'antigene. Il legame di CR2 con C3d porta alla fosforilazione di CD19. La famiglia di tirosina chinasi di Src Lyn si lega alla CD19 fosforilata. Il complesso co-recettore amplifica i segnali attivanti trasmessi attraverso il recettore delle cellule B

Cellule al plasma e anticorpi:

Quando la cellula B è attivata, la cellula B attivata si divide ripetutamente. Alcune delle cellule divise diventano plasmacellule mentre altre diventano cellule B di memoria. Le cellule plasmatiche secernono anticorpi. Le cellule al plasma sono sferiche o ellittiche. Il citoplasma è abbondante e può avere un carattere granulare. Il nucleo è piccolo in relazione alla dimensione delle cellule. Il nucleo è posizionato in modo eccentrico e contiene masse dense di cromatina, spesso disposte in modo a razze. Le cellule del plasma non si replicano.

Vivono solo per pochi giorni e poi muoiono per un processo chiamato morte cellulare programmata. Una plasmacellula può secernere migliaia di molecole di anticorpi al minuto. Gli anticorpi iniziali secreti dalle plasmacellule in risposta all'antigene appartengono sempre alla classe IgM. Di solito le risposte umorali diminuiscono dopo il cedimento della sfida antigenica perché le cellule plasmatiche che producono anticorpi non vivono a lungo.

L'anticorpo secreto dalle plasmacellule è una molecola di polipeptide a quattro catene a forma di "Y". La regione Fab dell'anticorpo si lega al suo antigene specifico. L'anticorpo di una plasmacellula si lega solo all'antigene responsabile della sua produzione (attivando una cellula B e conseguentemente portando allo sviluppo delle plasmacellule). L'anticorpo è specifico per un particolare antigene, poiché l'anticorpo non si lega ad altri antigeni.

Inoltre si dice che l'anticorpo sia una molecola bi-funzionale. La funzione primaria dell'anticorpo è quella di legarsi al suo antigene specifico attraverso le sue regioni Fab. Il legame dell'anticorpo all'antigene porta al funzionamento della regione Fc dell'anticorpo (e le funzioni mediate dalla regione Fc sono dette funzioni secondarie).

Linfociti della memoria B:

All'attivazione della cellula B, la cellula B attivata si divide per produrre due gruppi di cellule chiamate plasmacellule e cellule B di memoria. Le cellule B della memoria non secernono immediatamente gli anticorpi. Rimangono in uno stato di riposo per molti mesi o anni. Infatti, in un adulto, i linfonodi sono pieni di cellule B di memoria. Le cellule B della memoria nei linfonodi attendono il contatto con i loro specifici antigeni.

Al suo contatto con l'antigene specifico la cellula di memoria B viene attivata. La cellula B attivata della memoria si divide e produce plasmacellule e cellule B di memoria (Fig. 8.1). Le plasmacellule producono anticorpi per la rimozione immediata dell'antigene, mentre le cellule B della memoria migrano verso i linfonodi e aspettano il contatto futuro con l'antigene.

Le cellule Naive B esprimono solo sIgM e sIgD sulla loro superficie cellulare. Ma le cellule della memoria B esprimono sIgM / sIgG / sIgA / sIgE / sIgD sulle loro membrane (Tabella 8.1).

Inibizione dell'attivazione di cellule B:

Una volta rimosso l'agente infettante, non è più necessario che l'ospite produca anticorpi.

io. Le cellule al plasma muoiono poco, poiché hanno una durata di pochi giorni. Quando le cellule del plasma muoiono, viene interrotta l'ulteriore produzione di anticorpi.

ii. Sembra che esista un meccanismo di feedback negativo che regola la produzione di anticorpi. La generazione di nuove plasmacellule viene interferita dall'inibizione della nuova attivazione delle cellule B. L'inibizione dell'attivazione delle cellule B è probabilmente mediata dal legame dei complessi antigene-anticorpo (specialmente di tipo IgG) alle cellule B.

Tabella 8.1: Confronto tra cellule B di riposo e cellule B di memoria:

La regione Fc dell'anticorpo si combina con il recettore Fc sulla superficie delle cellule B mentre l'antigene (in un complesso antigene-anticorpo) si combina con i sigs (Fig. 8.6).

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Il legame simultaneo del complesso antigene-anticorpo al recettore Fc e l'immunoglobulina di superficie sulla cellula B possono interferire con il meccanismo di segnalazione all'interno della cellula B. Tale interferenza può comportare la soppressione dell'attivazione delle cellule B.

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Di conseguenza, non si verificano nuove produzioni di plasmacellule e la secrezione di anticorpi.

iii. Le molecole di anticorpi sono proteine ​​e vengono degradate per un periodo di tempo. Man mano che gli anticorpi in circolazione vengono degradati, il livello di anticorpi indotti contro un antigene diminuisce.

Fig. 8.6: Inibizione dell'attivazione delle cellule B.

L'attivazione delle cellule B è probabilmente inibita dal legame del complesso antigene-anticorpo al recettore sig e Fc presente sulla membrana delle cellule B. L'antigene legato all'anticorpo si lega alla slg e la regione Fc dell'anticorpo si lega al recettore Fc. Questi legami interferiscono con i meccanismi di segnalazione all'interno della cellula B.

Interruttore di classe pesante:

Sempre, l'IgM è la prima classe di anticorpi prodotta da una plasmacellula durante la risposta immunitaria primaria contro l'antigene. Ma mentre il clone di cellule B prolifera, appaiono cellule figlie capaci di produrre altre classi di immunoglobuline (come IgG o IgA o IgE o IgD). Questo fenomeno è chiamato commutazione di classe o commutazione di isotipo. La commutazione di classe avviene per riarrangiamento di geni che codificano la regione costante di immunoglobulina.

Ma non c'è alcun cambiamento nella codifica del gene per la regione variabile. Quindi, qualsiasi classe di immunoglobulina da un particolare clone di cellule B avrà la stessa specificità di antigene, cioè si combineranno con lo stesso antigene. La scelta di un passaggio a una nuova classe di immunoglobuline (IgG / IgA / IgE / IgD) è influenzata da molti fattori, come il tessuto in cui si verifica l'attivazione e la proliferazione delle cellule B, nonché l'effetto di alcune citochine sulle cellule B.

io. Il microambiente nelle zone intestinali di Peyer favorisce il passaggio alla classe IgA.

ii. IFNγ promuove il passaggio di classe a IgG1.

iii. IL-4 promuove il passaggio di classe alle IgE.

Risposte immunitarie primarie e secondarie:

Le risposte immunitarie indotte al momento del primo ingresso dell'antigene nell'ospite sono chiamate risposte immunitarie primarie. Le risposte immunitarie indotte durante il secondo e il successivo ingresso di antigeni simili nell'ospite sono chiamate risposte immunitarie secondarie.

Risposta immunitaria primaria:

La risposta immunitaria primaria a un antigene è descritta in quattro fasi.

1. Fase di latenza (latente):

La fase di ritardo è l'intervallo tra i tempi di ingresso dell'antigene al momento del rilevamento degli anticorpi contro l'antigene nel sangue. Nell'uomo la fase di latenza è di circa una settimana. Durante la fase di latenza, l'antigene viene elaborato e presentato alle cellule T; le cellule B vengono attivate e le cellule del plasma iniziano a secernere anticorpi.

2. Fase esponenziale:

La fase esponenziale è il periodo durante il quale il livello di anticorpi aumenta rapidamente. Questo periodo riflette la grande quantità di anticorpi secreti dall'enorme numero di plasmacellule.

3. Fase di stazionario (plateau):

Durante la fase di plateau il livello di anticorpi rimane ad un livello costante per un lungo periodo di tempo. La secrezione di anticorpi e la degradazione degli anticorpi si manifestano all'incirca a parità di velocità; e quindi il livello di anticorpi rimane stabile.

4. Fase in declino:

Durante la fase di declino, il livello di anticorpi diminuisce lentamente. Dopo la rimozione dell'antigene, non vengono prodotte nuove cellule plasmatiche; le plasmacellule già formate muoiono rapidamente entro pochi giorni dalla loro produzione; e di conseguenza, nuovi anticorpi non vengono secreti. La degradazione delle molecole di anticorpi già secrete porta ad un declino nel livello di anticorpi.

La fase di ritardo varia tra i diversi antigeni e il periodo dipende da molti fattori. A seconda della persistenza dell'antigene, il periodo di risposta primaria può essere perso per diversi periodi, da pochi giorni a diverse settimane.

Risposta immunitaria secondaria:

In contrasto con la risposta immunitaria primaria, la concentrazione massima di anticorpi viene raggiunta in 2-5 giorni durante la risposta immunitaria secondaria (Tabella 8.2). Ciò è dovuto al numero maggiore, alla velocità e all'intensità dell'attività della memoria B delle cellule durante la risposta immunitaria secondaria. Le cellule B di memoria rispondono all'antigene più rapidamente rispetto alle cellule B naive. Il numero di cellule B ingenue disponibili per una risposta immunitaria primaria a un antigene è poco.

Considerando che, dopo una risposta immunitaria primaria, il numero di cellule B di memoria disponibili per rispondere all'antigene sono numerosi. Il numero di cellule B di memoria attivate durante una risposta secondaria è maggiore del numero di cellule B attivate durante la risposta primaria. Di conseguenza il livello di anticorpi durante la risposta secondaria è 100-1000 volte superiore a quello della risposta primaria.

La prima classe di anticorpi prodotti contro un antigene durante una risposta primaria (dalle plasmacellule derivate da cellule B native attivate) è sempre IgM. Successivamente vengono prodotte altre classi / classi di anticorpi contro l'antigene. La maggior parte delle plasmacellule durante la risposta immunitaria secondaria secernono anticorpi IgG, IgA o IgE. Eppure poche cellule plasmatiche secernono anche anticorpi IgM durante la risposta immunitaria secondaria.

La sequenza di eventi dall'immissione dell'antigene nell'ospite al momento della massima secrezione di anticorpi in una risposta immunitaria primaria (ad esempio, all'ingresso per la prima volta dell'antigene) richiede più tempo (da 5 a 10 giorni) rispetto al tempo richiesto per la risposta secondaria.

La ragione per questo periodo più lungo per raggiungere la concentrazione massima di anticorpi durante una risposta primaria è dovuta al tempo necessario per i seguenti eventi:

un. Le cellule T e le cellule B specifiche per l'antigene sono poche al momento del primo ingresso dell'antigene nell'ospite. Il legame iniziale dell'antigene con cellule T specifiche e cellule B può richiedere più tempo.

b. L'antigene deve essere processato e presentato alle cellule T _H specifiche dell'antigene.

c. Le cellule T _H attivate devono moltiplicarsi e contattare le cellule B specifiche per l'antigene.

d. Quindi le cellule B attivate dovrebbero proliferare e produrre plasmacellule per secernere anticorpi.

Attivazione delle cellule B dell'antigene T-Independent:

Generalmente il contatto con l'antigene con le immunoglobuline di superficie delle cellule B da solo non è sufficiente per attivare la cellula B. Oltre al contatto con l'antigene, la cellula B richiede anche un aiuto dalla vicina cellula T helper (CD4 ⁺ ) dell'antigene specifico. Tali antigeni, che richiedono l'aiuto delle cellule T per l'attivazione delle cellule B, sono chiamati antigeni T-dipendenti

Tuttavia, ci sono alcuni antigeni, che possono attivare le cellule B senza l'aiuto delle cellule T helper. Tali antigeni sono chiamati antigeni T-indipendenti. Esistono due tipi di antigeni T-indipendenti (antigeni TI-1 e TI-2).

Gli antigeni TI-1 ad alte concentrazioni inducono l'attivazione delle cellule B antigene specifiche e dell'antigene. Poiché molte cellule B sono attivate, questi antigeni sono chiamati attivatori di cellule B policlonali (ad es. Lipopolisaccaride di pareti cellulari batteriche gram-negative).

Questi antigeni stimolano anche i macrofagi a produrre IL-1 e TNFa, che aumentano le risposte immunitarie. D'altra parte, gli antigeni TI-2 non hanno attività policlonale e non attivano macrofagi (ad es. Polisaccaridi di pareti cellulari batteriche).