Disturbi della trasmissione neuromuscolare: giunzione neuromuscolare e sindrome miastenica di Lambert-Eaton

Disturbi della trasmissione neuromuscolare: giunzione neuromuscolare e sindrome miastenica di Lambert-Eaton!

La miastenia grave e la sindrome miastenica di Lambert-Eaton sono i due disturbi della trasmissione neuromuscolare. Questi due disturbi sono causati da meccanismi autoimmuni umorali.

Giunzione neuromuscolare:

La giunzione neuromuscolare consiste nel terminale nervoso motorio e nella membrana muscolare. L'acetilcolina viene sintetizzata e conservata in vescicole nel terminale nervoso motorio. Quando un potenziale d'azione scende lungo un nervo motorio e raggiunge il terminale nervoso, l'acetilcolina viene rilasciata. L'acetilcolina rilasciata si combina con i recettori dell'acetilcolina che sono densamente impacchettati nelle pieghe post-sinaptiche della membrana delle cellule muscolari.

Il recettore dell'acetilcolina consiste di cinque subunità (2α, β, δ e γ / ɛ) disposte attorno a un poro centrale. Quando l'acetilcolina si lega con il recettore dell'acetilcolina, i canali nel recettore dell'acetilcolina si aprono e permettono il rapido ingresso di cationi (principalmente, sodio), che produce depolarizzazione nella regione della piastra terminale della fibra muscolare e innescare la contrazione muscolare. L'enzima acetil colinesterasi idrolizza l'acetilcolina e termina rapidamente il processo.

Miastenia grave:

La miastenia grave (MG) è il disturbo più comune della trasmissione neuromuscolare. C'è un modello caratteristico di forza muscolare progressivamente ridotta con uso ripetuto del muscolo e dopo un periodo di riposo recupera la forza muscolare.

Nella miastenia grave, non vi è alcun difetto nell'impulso nervoso o nella secrezione di acetilcolina. Gli anticorpi auto del recettore anti-acetilcolina si legano ai recettori dell'acetilcolina sulle membrane delle cellule muscolari e interferiscono con il legame dell'acetilcolina ai recettori.

Gli autoanticorpi del recettore dell'acetilcolina riducono il numero di recettori dell'acetilcolina sulla membrana delle cellule muscolari.

io. Gli anticorpi si legano ai recettori adiacenti e collegano trasversalmente i recettori. Di conseguenza, i complessi recettore-anticorpo sono interiorizzati nella cellula muscolare, in cui i complessi vengono distrutti. Questo meccanismo riduce il numero di recettori dell'acetilcolina sulla membrana delle cellule muscolari.

ii. Il legame dell'anticorpo con i recettori porta al complemento del danno mediato dei recettori.

iii. Gli anticorpi si legano ai recettori e interferiscono con il legame dell'acetilcolina con i recettori.

L'acetilcolina rilasciata durante un impulso nervoso potrebbe non legarsi a nessun recettore o legarsi a pochissimi recettori disponibili. Il risultato netto è che l'attivazione del muscolo è gravemente interferita. Il paziente avverte debolezza muscolare ed è incapace di sollevare anche le palpebre (e quindi le palpebre si abbassano). Una volta che il numero di recettori dell'acetilcolina si riduce al di sotto del 30% del normale, i pazienti diventano sintomatici.

La natura antigenica dei recettori colinergici della muscolatura liscia e del muscolo cardiaco è diversa da quella del muscolo scheletrico; e quindi, la malattia non influenza la muscolatura liscia e il muscolo cardiaco. Myasthenia gravis sperimentale autoimmune (EMG) è il modello animale di MG.

L'iniezione di anticorpi sierici da pazienti MG in animali causa caratteristiche cliniche, elettrofisiologiche e patologiche di MG. L'immunizzazione degli animali con la proteina del recettore dell'acetilcolina induce le cellule T specifiche del recettore dell'acetilcolina e le risposte delle cellule B responsabili della debolezza muscolare.

Circa il 75% dei pazienti con MG presenta una qualche forma di anormalità del timo (ad es. Iperplasia timica nell'85% dei pazienti, timoma nel 15% dei pazienti). L'associazione tra MG e anormalità timica non è nota. È interessante notare che la condizione clinica del paziente migliora dopo la timectomia.

L'eziologia di MG non è nota. Le cellule muscolari (cellule mioidose) all'interno del timo recano sulla superficie i recettori dell'acetilcolina. I recettori dell'acetilcolina sulle cellule mioidali possono servire da autoantigeni e innescare la formazione di anticorpi ai recettori dell'acetilcolina.

Il rapporto maschio-femmina di MG è 2: 3. Una predominanza femminile esiste nei giovani adulti (tra i 20 ei 30 anni di età). I neonati sono colpiti dalla madre materna transplacentare trasferita dalla madre con MG.

Caratteristiche cliniche:

io. La tipica lamentela del paziente MG è una debolezza generalizzata e una riduzione della forza muscolare durante il lavoro; e con il riposo questi sintomi migliorano. La debolezza dei muscoli bulbari è una caratteristica prominente di MG. La debolezza muscolare bulbare si traduce in ptosi, diplopia, visione offuscata, difficoltà di deglutizione e disartria.

ii. A volte i reperti muscolari potrebbero non essere evidenti e la debolezza muscolare dovrebbe essere provocata dall'uso ripetitivo o prolungato del muscolo coinvolto.

iii. Il recupero della forza muscolare si verifica dopo un periodo di riposo o con l'applicazione di ghiaccio al muscolo interessato. Viceversa, un aumento della temperatura ambiente o interna potrebbe peggiorare la debolezza muscolare.

iv. La crisi miastenica è definita come un'esacerbazione di debolezza sufficiente a mettere in pericolo la vita. La crisi di solito consiste in insufficienza respiratoria dovuta alla debolezza dei muscoli diaframmatici e intercostali. Il paziente deve essere trattato nell'unità di terapia intensiva.

Grave esacerbazione di MG può presentare le seguenti caratteristiche. Il volto può essere inespressivo; il paziente non è in grado di sostenere la testa e quando il paziente è seduto la testa cade sul petto; la mascella è slak; il corpo è molle; il riflesso del vomito è spesso assente e tale paziente è a rischio per l'aspirazione delle secrezioni orali.

La possibilità di "crisi colinergica" può essere esclusa sospendendo temporaneamente i farmaci anti-colinesterasi. L'infezione intercorrente è la causa più comune di crisi miastenica, che deve essere trattata immediatamente. Sono necessari antibiotici efficaci, supporto respiratorio e fisioterapia polmonare.

La plasmaferesi o l'IVIg spesso aiutano a accelerare la guarigione. Il paziente mioastenico con febbre e infezione precoce deve essere trattato come un altro paziente immunocompromesso con antibiotici efficaci.

v. crisi colinergica:

Farmaci insufficienti in un paziente con MG (cioè crisi miastastica) o farmaci in eccesso in un paziente con MG (cioè crisi colinergiche) possono presentarsi in modi simili. Il paziente può presentarsi con respiro sibilante, broncorrea, insufficienza respiratoria, diaforesi e cianosi. La crisi colinergica deriva da un eccesso di inibitori delle colinesterasi (come neostigmina, piridostigmina, fisostigmina) e assomiglia all'avvelenamento da organofosfati.

Eccessiva stimolazione con acetilcolina produce una paralisi muscolare flaccida che è clinicamente indistinguibile dalla debolezza dovuta alla MG. Anche la sindrome Miosis e SLUDGE (cioè salivazione, lacrimazione, incontinenza urinaria, diarrea, disturbi gastrointestinali e ipermobilità ed emesi) possono segnare crisi colinergiche. La prova di trazione di Tensilon (edrophonium) distingue la crisi myastnica dalla crisi colinergica.

VI. Test del ghiaccio:

In un paziente con ghiaccio MG (avvolto in un asciugamano o un guanto chirurgico) viene posto sopra la palpebra; il raffreddamento può migliorare la trasmissione neuromuscolare e di conseguenza, vi è una risoluzione della ptosi entro due minuti. Si dice che il test sia positivo in circa l'80% dei pazienti con miastenia oculare.

Gli autoanticorpi dei recettori per l'acetilcolina appartengono alla classe delle IgG. Pertanto gli autoanticorpi del recettore delle IgG acetilcolina in una donna incinta possono attraversare la placenta ed entrare nella circolazione fetale. Di conseguenza, i neonati di madri con miastenia grave presentano sintomi di miastenia grave alla nascita.

Tuttavia, i sintomi nei neonati durano solo poche settimane. Nel neonato, gli anticorpi si legano ai recettori dell'acetilcolina sulle membrane delle cellule muscolari e i complessi di anticorpi del recettore dell'acetilcolina vengono internalizzati nelle cellule muscolari e distrutti. Inoltre, l'emivita delle immunoglobuline materne è di poche settimane. Entro poche settimane tutti gli anticorpi del recettore materno dell'acetilcolina vengono rimossi dalla circolazione del bambino e i sintomi del bambino scompaiono.

Gli anticorpi del recettore anti-acetilcolina IgG sono rilevabili nel 90 percento dei pazienti con MG. La rilevazione degli anticorpi del recettore anti-acetilcolina in un contesto clinico appropriato conferma la diagnosi di MG. Tuttavia, gli anticorpi del recettore anti-acetilcolina sono osservati in altre condizioni e anche nei parenti asintomatici dei pazienti con MG.

Circa il 10% dei pazienti con MG è negativo per gli anticorpi anti-recettore dell'acetilcolina.

Assistenza al pronto soccorso:

Un paziente MG in crisi respiratoria può soffrire di crisi miastenica o crisi colinergica. In entrambe le condizioni, è importante garantire un'adeguata ventilazione e ossigenazione. La causa più comune di esacerbazione di MG è inadeguata inibitori della colinesterasi.

Gli inibitori della colinesterasi sono usati per controllare la MG. L'edroponio ha una breve emivita e quindi viene principalmente utilizzato come agente diagnostico. La piridostigmina offre una manutenzione a lungo termine. Il farmaco piridostigmina inibisce l'enzima acetil colinesterasi (che normalmente inattiva l'acetilcolina). La somministrazione di piridostigmina prolunga l'emivita biologica dell'acetilcolina e quindi utilizzata nel trattamento della miastenia grave.

L'immunosoppressione con corticosteroidi, azatio- prina, IVIg e plasmaferesi sono altre opzioni di trattamento.

io. I seguenti farmaci causano esacerbazioni di MG:

antibiotici:

Macrolidi, fluorochinoloni, aminoglicosidi, tetraciclina e clorochina.

Agenti antidisitmici:

Beta-bloccanti, calcio antagonisti, chinidina, lidocaina, procainamide e trimetophan.

Altri:

Difenilidantoina, litio, clorpromazina, rilassanti muscolari, levotiroxina, ACTH e corticosteroidi.

I pazienti con MG hanno un'aspettativa di vita quasi normale. La morbilità deriva dalla compromissione della forza muscolare e della polmonite da aspirazione.

Sindrome miastenica di Lambert-Eaton:

La sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) è una condizione rara in cui la debolezza deriva da un'anomalia del rilascio di acetilcolina nella giunzione neuromuscolare. LEMS risulta da un attacco autoimmune contro i canali del calcio voltaggio-dipendenti (VGCC) sul terminale nervoso del motore presinaptico.

La sindrome LEMS causa debolezza muscolare prossimale, principalmente di arti inferiori. LEMS si distingue da MG dalle seguenti caratteristiche.

io. In MG, lo sforzo porta alla fatica; mentre la forza muscolare aumenta con le contrazioni muscolari ripetitive in LEMS.

ii. C'è rigidità muscolare e cambiamenti autonomi in LEMS. I riflessi tendinei profondi sono assenti in LEMS.

La natura autoimmune di LEMS è supportata dalle seguenti osservazioni:

io. La terapia immunosoppressiva, l'IVIg e la terapia di scambio plasmatico sono efficaci nel trattamento dei LEMS.

ii. Le particelle di zona attiva (AZP), che rappresentano il VGCC, sono normalmente disposte in serie parallele regolari sulla membrana presinaptica della giunzione neuromuscolare. Nei pazienti con LEMS e nei topi iniettati con IgG da pazienti LEMS, gli anticorpi contro VGCC cross-link i canali del calcio, portando alla riduzione del numero di AZP.

iii. Il siero di LEMS paziente, dopo l'iniezione nei topi provoca sintomi simili a LEMS nei topi.

iv. I livelli di anticorpi VGCC diminuiscono con il miglioramento dopo terapia immunosoppressiva per LEMS o terapia del cancro per SCLC.

I pazienti con qualche neoplasia (il più delle volte un carcinoma polmonare a piccole cellule) a volte sviluppano caratteristiche cliniche simili alla miastenia grave (MG). Le cellule di carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) provengono dal neuroectoderma. Le cellule SCLC condividono molti antigeni con il tessuto nervoso periferico e contengono un elevato numero di VGCC. Anticorpi contro VGCC si trovano nella maggior parte dei pazienti LEMS con SCLC; si ritiene che in questi pazienti gli anticorpi siano prodotti contro il VGCC in SCLC. Nei pazienti LEMS senza cancro, gli anticorpi VGCC sono prodotti come stato autoimmune generale. Il tre per cento dei pazienti con SCLC ha LEMS.

Gli anticorpi del VGCC non sono correlati alla gravità di LEMS.

LEMS inizia più tardi nell'età adulta. LEMS può verificarsi nei bambini, ma raro. Il fumo e l'età all'esordio sono i principali fattori di rischio per il cancro nei pazienti con LEMS.

Caratteristiche cliniche:

I sintomi di LEMS iniziano di solito in modo insidioso. Molti pazienti presentano sintomi per mesi o anni prima della diagnosi.

io. Un tipico paziente LEMS presenta debolezza della gamba prossimale progressivamente lenta. I muscoli orofaringei e oculari possono essere lievemente colpiti. I muscoli respiratori non sono solitamente colpiti; ancora, sono stati segnalati casi con grave compromissione respiratoria.

ii. Molti pazienti hanno una bocca secca, che spesso si verifica prima di molti altri sintomi di LEMS. Molti pazienti lamentano un sapore metallico sgradevole.

iii. LEMS in un paziente può essere rilevato quando paralisi prolungata segue l'uso di agenti bloccanti neuromuscolari durante l'intervento chirurgico.

iv. Esacerbazioni di debolezza sono state segnalate in seguito alla somministrazione di aminoglicosidi, fluorochinoloni, magnesio, calcio antagonisti o agenti di contrasto iodurati per via endovenosa. Il cancro è presente quando la debolezza inizia nel 40% dei pazienti con LEMS o il cancro si sviluppa in seguito.

LEMS è solitamente associato a SCLC. LEMS è stato anche associato a linfosarcoma, timoma maligno, carcinoma della mammella, dello stomaco, della prostata, della vescica, dei reni o della cistifellea. Nella maggior parte dei casi, il cancro viene scoperto entro due anni dall'insorgenza di LEMS e in molti casi entro 4 anni. La diagnosi di LEMS in un paziente dovrebbe essere seguita da un'ampia ricerca di un cancro sottostante.

Studi di laboratorio:

io. Gli anticorpi VGCC sono rilevati nel 75-100 percento dei pazienti LEMS con SCLC. Il 50-90% dei pazienti LEMS senza cancro è positivo per gli anticorpi anti-VGCC. Il 5% dei pazienti affetti da miastenia grave e il 25% dei pazienti con cancro del polmone senza LEMS e alcuni pazienti affetti da SLE e artrite reumatoide hanno anche anticorpi contro VGCC.

ii. Gli anticorpi del recettore dell'acetilcolina si trovano occasionalmente nei pazienti LEMS a bassi livelli.

iii. Scansione TC e torace MRI.

iv. Gli studi di stimolazione nervosa ripetitiva confermano la diagnosi di LEMS.

Il trattamento iniziale di LEMS dovrebbe essere indirizzato al cancro, poiché la debolezza spesso migliora con la terapia del cancro. L'immunoterapia di LEMS senza un'efficace terapia del cancro produce pochi o nessun miglioramento. Inoltre, l'immunosoppressione può aggravare il cancro.

Nei pazienti LEMS senza cancro è richiesta una immunosoppressione aggressiva. Inizialmente, possono essere somministrati agenti che aumentano la trasmissione di acetilcolina attraverso la giunzione neuromuscolare (aumentando il rilascio di acetilcolina o diminuendo l'azione dell'acetilcolinesterasi sull'acetilcolina). La terapia di scambio al plasma o IVIg ad alte dosi viene utilizzata per indurre un rapido miglioramento, sebbene il miglioramento sia solo transitorio. Il prednisolone, l'azatioprina o la ciclosporina sono usati per trattare i pazienti con LEMS. La 3, 4-diaminopiridina (blocca i canali del potassio) o la guanidina possono essere necessari per controllare la debolezza muscolare.