Timo (T) Linfociti del midollo osseo umano - Spiegato (con figure)
I linfociti T si sviluppano dalle cellule staminali ematopoietiche nel midollo osseo. Le cellule T progenitrici rilasciate dal midollo osseo nella circolazione sanguigna sono cellule T immature.
Le cellule progenitrici entrano quindi in un organo chiamato timo. Ulteriore maturazione delle cellule T si verifica nel timo.
Sottopopolazioni di cellule T (cellule T helper e cellule T citotossiche):
Tra le cellule T, ci sono due sottopopolazioni funzionalmente differenti e ogni popolazione ha i propri marcatori di superficie. Queste sottopopolazioni di cellule T sono anche chiamate sottogruppi di cellule T.
1. Le cellule T che esprimono le molecole proteiche chiamate CD4 sulle loro membrane cellulari sono chiamate cellule T helper (cellule T H / cellule T CD4 +, cellule CD2 + CD3 + CD4 + CD8). Le cellule T H promuovono le funzioni immunologiche di altri tipi di cellule come le cellule B, le cellule Tc e i macrofagi.
2. Le cellule T che esprimono le molecole proteiche CD8 sulle loro membrane cellulari sono chiamate linfociti T citotossici o linfociti T citolitici (cellule Tc o CTL, cellule CD2 + CD3 + CD8 + CD4). Le cellule Tc svolgono un ruolo importante nell'uccidere cellule infette da virus, cellule cancerose e cellule di organi trapiantati.
Fig 12.1:
I linfociti T sono prodotti da cellule staminali ematopoietiche nel midollo osseo. I linfociti T rilasciati dal midollo osseo in circolo non sono linfociti T maturi e sono chiamati linfociti T progenitori. I linfociti T progenitori entrano nel timo, dove lo sviluppo dei linfociti T è completato. La cellula T progenitrice che entra nel timo non esprime molecole CD4 e CDS sulla sua superficie cellulare (e quindi chiamate cellule doppie-negative; CD4 - CD8 - ).
Mentre la cellula si sviluppa, entrambe le molecole di CD4 e CDS appaiono sulla sua superficie (e quindi la cellula è chiamata cellula doppio-positiva; CD4 + CD8 + ). Man mano che la cellula si sviluppa ulteriormente, la cellula spegne l'espressione di molecola CD4 o CDS ed esprime una qualsiasi delle molecole sulla superficie cellulare (e quindi chiamata singola cellula positiva: CD4 + CD8 - o CD4 - CD8 + ). Le cellule T mature, singole e positive vengono rilasciate dal timo nella circolazione sanguigna
Circa il 70% delle cellule T umane sono cellule T helper (chiamate anche C04 + T) e il 25% sono cellule citotossiche T (chiamate anche CD8 + T). Circa il 4% delle cellule T non esprime né le molecole CD4 e CDS sulle membrane cellulari. Queste cellule CD4 + CD8 - T sono chiamate linfociti T doppi negativi. Esprimono una forma diversa di recettore delle cellule T composta da γ e δ polipeptidi. Il restante 1% delle cellule T esprime sia le molecole CD4 che quelle CDS e sono chiamate cellule T positive doppie (CD4 + CD8 + ). Non sono note le funzioni delle cellule T doppie positive e delle cellule T negative doppie.
Recettori delle cellule T (TCR):
Il successo delle risposte immunitarie dipende dalla notevole capacità dei linfociti di riconoscere gli antigeni, che sono entrati nell'ospite. I modi in cui le cellule T e le cellule B riconoscono gli antigeni sono differenti. I linfociti T non riconoscono gli antigeni direttamente da soli. Le cellule T hanno bisogno dell'aiuto di un'altra cellula (chiamata antigene che presenta cellula-APC) per presentare l'antigene in una forma adatta alla cellula T.
(D'altra parte, le cellule B non richiedono che le cellule presentanti l'antigene presentino l'antigene su di esse.Le cellule B si legano direttamente agli antigeni attraverso i loro recettori immunoglobulinici superficiali.In caso contrario, le cellule B agiscono come un APC per aiutare le cellule T).
Il recettore delle cellule T (TCR) sulla membrana citoplasmatica delle cellule T è un complesso di almeno otto catene polipeptidiche (Figura 12.2). Le catene polipeptidiche α e β di TCR si legano al peptide antigenico presentato da APC. Le altre sei catene polipeptidiche di TCR sono chiamate CD3 complex. Il complesso CD3 è coinvolto nella trasduzione del segnale della combinazione antigene TCR nella cellula T. I segnali intracellulari portano all'attivazione della cellula T.
Le catene α e β di TCR sono catene di polipeptidi trans membrana ancorate alla membrana delle cellule T. Ogni catena ha tre regioni chiamate regione extracellulare, regione trans membrana e regione intracellulare (o coda citoplasmatica). La porzione extracellulare di ciascuna catena è piegata in due domini (simili ai domini delle immunoglobuline) chiamati dominio variabile e dominio costante. Il dominio variabile in una catena è chiamato dominio Vα e il dominio variabile nella catena P è chiamato dominio Vβ.
Il dominio della regione costante della catena α è chiamato Ca e il dominio costante della catena P è chiamato Cp. Simile alla regione variabile della molecola di immunoglobulina, la regione variabile del TCR ha tre regioni iper variabili (equivalenti ai CDR nell'anticorpo). Le catene α e β sono collegate a ciascuna da legami disolfuro tra le loro sequenze di regioni costanti.
Fig. 12.2:
Recettore delle cellule T Il recettore delle cellule T sulla cellula T è un complesso di otto catene polipeptidiche. Le porzioni extracellulari delle catene α e β sono piegate in domini noti come domini variabili (Vα e Vβ) e domini costanti (Cα e Cβ).
I domini variabili nelle catene α e β si legano al complesso del peptide antigene di classe II MHC sulla cellula presentatrice di antigeni. I restanti 3 set di polipeptidi costituiscono insieme il complesso CD3. Esistono due omodimeri a catena ξξ (zeta), due eterodimeri a catena γɛ (gamma ed epsilon) e due eterodimeri a catena e5 (epsilon e delta).
I domini citoplasmatici delle catene CDS contengono uno o più motivi di attivazione basati su tirosina del recettore immune (ITAM). Il complesso CDS converte il riconoscimento dell'antigene mediante catene a e p in segnali transmembrana
Il terminale amminico (cioè il dominio variabile) delle catene α e β di TCR, che si lega all'antigene è polimorfico. Pertanto ci sono un gran numero di forme diverse di catene α e β. Ancora una volta combinazioni diverse di catene α e β portano alla formazione di diversi TCR. Ogni TCR può legarsi solo a un antigene specifico. Poiché esistono numerose forme di TCR, il sistema immunitario dispone di TCR per un numero di antigeni diversi.
Il complesso CDS consiste di 3 coppie di catene polipeptidiche [ξξ (zeta) catene omodimeri, γɛ (gamma ed epsilon) eterodimi di catena ed e6 (epsilon e delta) eterodimeri di catena]. Le lunghe code citoplasmatiche delle catene CDS contengono una sequenza comune, il motivo di attivazione a base di tirosina dell'immunorecettore (IT AM). Il sito IT AM interagisce con i residui di tirosina e svolge un ruolo importante nella trasduzione del segnale.
Attivazione delle cellule T e funzioni delle cellule T:
Praticamente qualsiasi cellula del corpo può agire come cellula presentatrice di antigene (APC) a cellula T. Tuttavia alcuni tipi di cellule (macrofagi, cellule dendritiche, cellule di Langerhan e cellule B) sono appositamente adottati per questo scopo e sono indicati come APC professionali.
Il frammento di peptide antigene di batteri o virus è complessato in una molecola proteica in APC chiamata principale molecola di complesso di istocompatibilità (MHC). Il complesso del peptide antigene molecolare MHC viene trasportato alla membrana cellulare ed espresso sulla membrana cellulare dell'APC. Il TCR (sulla cellula T) si lega al complesso peptidico dell'antigene MHC (sulla superficie di APC) e questo legame attiva la cellula T.
io. Le cellule T helper vengono attivate al legame con il complesso antigene di classe II MHC presentato da APC professionali (come macrofagi, cellule dendritiche e cellule B).
ii. Le cellule T citotossiche vengono attivate in seguito al legame con il complesso di antigene di classe I MHC presentato da cellule infettate da virus o cellule tumorali.
Attivazione di cellule T helper:
L'attivazione della cellula T helper richiede almeno due segnali (Fig. 12.3):
un. Il legame del recettore delle cellule T (TCR) delle cellule T H con il complesso di antigene Il di classe MHC (presente su APC) fornisce il primo segnale:
io. Le catene α e β di TCR (della cellula T H ) si legano all'antigene nel complesso antigene di classe 11 MHC, e
ii. La molecola CD4 della cellula T H si lega al dominio β 2 della molecola MHC di classe II.
b. Si pensa che il secondo segnale (chiamato segnale co-stimolatore) sia fornito dal legame di una molecola proteica separata su una cellula T H con una molecola proteica su APC. CD28 è una molecola proteica di superficie sulle cellule T H. B7 è una molecola proteica di superficie su APC. Il collegamento tra CD28 sulla cella T H e B7 su APC invia il secondo segnale alla cella T H. Altre proteine di superficie sulle cellule T H e APC possono anche mediare la co-stimolazione della cellula T H.
All'attivazione dei due segnali, la cellula T H inizia a secernere una citochina chiamata interleuchina-2 (IL-2) ed esprime anche i recettori lL-2 (1L-2R) sulla sua superficie. I recettori lL-2 e lL-2 sono essenziali per la proliferazione e la differenziazione delle cellule T H attivate. LL-2 secreto dalla cellula T H si lega al recettore IL-2 della stessa cellula T H, che lo ha secreto (un fenomeno noto come effetto autocrino). La cellula T attivata si divide da 2 a 3 volte al giorno per circa 4-5 giorni, determinando la generazione di un numero elevato di cellule; alcune delle cellule figlie si differenziano in cellule T H effettori e altre si differenziano in cellule T H di memoria.
Le cellule T H effettore hanno una durata breve (da pochi giorni a poche settimane). Le cellule T H dell'effettore mostrano anche molte altre molecole superficiali sulle loro superfici (come CD25, CD28, CD29, CD40L, molecole di classe II MHC e recettori per transferitrina). Le celle di memoria T H sono generalmente pensate per vivere più a lungo.
Figure 12.3A e B: attivazione del linfocita T helper.
(A) Legame tra molecole di superficie sulle cellule T H e APC durante l'attivazione delle cellule T H. Le regioni variabili nei domini Vα e Vβ delle catene α e β di TCR si legano al complesso del peptide antigene di classe II MHC presentato dall'APC. Le catene polipeptidiche del complesso CD3 converte il riconoscimento dell'antigene mediante catene α e β in segnali trans-membrana. La catena CD4 della cellula T H si lega al dominio β 2 della molecola MHC di classe II. Il segnale di co-stimolazione per l'attivazione delle cellule T H è fornito dal legame della molecola CD28 sulle cellule T H con la molecola B7 su APC.
Oltre a questi legami, altre molecole di superficie sulle cellule T H e APC possono anche partecipare all'attivazione delle cellule T H. (B) Attivazione delle cellule T H e interleuchina-1. I legami tra la cellula T H e APC portano alla secrezione di IL-1 da parte di APC. IL-1 agisce sull'APC secernente IL-1 (noto come effetto autocrino) e sulla vicina cellula T H (noto come effetto paracrino).
L'effetto autocrino di IL-1 porta ad una maggiore espressione superficiale delle molecole MHC e delle molecole di adesione su APC. L'effetto paracrino di IL-1 sulla cellula T H porta ad un aumento dell'espressione del recettore di IL-2 sulle cellule T H e aumento della secrezione di IL-2 da parte delle cellule T H
Attivazione di cellule Interleuchina-I e T H :
Il contatto cellula-cellula tra cellule T H e APC porta all'attivazione della cellula T H. Allo stesso tempo, il contatto cellula-cellula porta anche alla secrezione di una citochina chiamata interleuchina-1 (IL-1) dall'APC. L'IL-1 sembra avere un autocrino (su IL-1 secernente APC) e paracrino (sulle vicine cellule T H ) effetti.
L'azione autocrina di IL-1 aumenta l'espressione superficiale delle molecole MHC e varie molecole di adesione sull'APC, il che aiuta in un più forte contatto cellula-cellula tra le cellule APC e TH . Quindi IL-1 aiuta in una migliore presentazione dell'antigene alle cellule T H. IL-1 agisce anche sulla vicina cellula T H e promuove la secrezione di IL-2 e l'espressione del recettore IL-2 da parte delle cellule T H. Quindi IL-1 aiuta anche nella proliferazione delle cellule T H attivate (Figura 12.3).
Altre due citochine, il fattore di necrosi tumorale (TNF) e l'interleuchina-6 (IL-6) secreta dall'APC si uniscono anche a IL-1 e aiutano la proliferazione delle cellule T H. [Così il contatto cellula-cellula tra la cellula T H e l'APC ha effetti bidirezionali (cioè la cellula T H è attivata da APC, nello stesso tempo l'APC è indotta dalle cellule T H a secernere citochine come IL-1)].
Funzioni delle cellule T H attivate:
Le cellule T H effettori secernono molte citochine e le citochine agiscono su molti tipi di cellule.
Le citochine delle cellule T effettrici svolgono le seguenti funzioni principali:
1. Attivazione e proliferazione delle cellule TC.
2. Aiutare l'attivazione delle cellule B a produrre plasmacellule che secernono anticorpi.
3. Regolare le attività dei monociti-macrofagi e di altre cellule del sistema immunitario.
I linfociti di Virgin T H sono in uno stato di riposo e la loro capacità di secernere citochine è molto limitata. Legame della cellula T H a riposo nella classe MHC Il complesso antigene su APC avvia l'attivazione della cellula T H. La cellula T H attivata si divide molte volte per produrre cellule T H effettrici e cellule T H di memoria. Le cellule T H effettori possono cadere in uno qualsiasi dei due sottoinsiemi chiamato sottoinsieme T H l o sottoinsieme T H 2. Le citochine prodotte dai sottogruppi T H 1 e T H 2 sono diverse e di conseguenza anche le loro funzioni immunitarie sono diverse.
T H 1 celle:
Le cellule T H 1 producono IL-2, interferone-gamma (IFNγ) e fattore di necrosi tumorale P (TNPP) (Tabella 12.1).
io. Queste linfochine attivano i macrofagi e altri fagociti che portano a fagocitosi avanzata e uccisione intracellulare di microbi inglobati.
ii. IFNγ induce il passaggio di classe delle immunoglobuline delle cellule B per produrre sottoclassi di anticorpi IgGl. L'IgGl può legarsi fortemente ai recettori Fc (di IgG) sui macrofagi in modo tale da potenziare l'opsonizzazione e la successiva uccisione intracellulare di microbi da parte dei macrofagi.
iii. IL-2 secreto dalle cellule T H aiuta nell'attivazione delle cellule T citotossiche.
iv. Oltre a IL-2, la cellula T H secerne anche molte altre citochine, che agiscono su cellule B, macrofagi e altri tipi di cellule.
T H 2 Celle:
Le cellule T H 2 producono citochine solitamente coinvolte in azioni contro parassiti multicellulari di grandi dimensioni come elminti, che sono troppo grandi per essere inghiottiti dai macrofagi. Le cellule T H l secernono interleuchina-4 (IL-4), interleuchina-5 (IL-5), interleuchina-6 (IL-6), interleuchina-10 (IL-10) e inteleukina-13 (IL-13) (Tabella 12.1).
io. Le citochine derivate dalle cellule T H 2 chemo attirano cellule B, mastociti, basofili ed eosinofili e promuovono anche la crescita e la differenziazione di queste cellule nel sito in cui è presente il parassita.
ii. lL-4 promuove anche il passaggio delle classi di cellule B alle IgE. Le IgE si combinano con i recettori Fc (delle IgE) su mastociti ed eosinofili e inducono queste cellule a rilasciare il loro contenuto cellulare. Il contenuto cellulare rilasciato di mastociti ed eosinofili agisce contro i parassiti.
Attivazione delle cellule citotossiche:
Le cellule T citotossiche (T c ) oi linfociti T citolitici (CTL) sono cellule T CD8 + e svolgono un ruolo importante nella difesa contro le infezioni virali. Le cellule virali infette presentano gli antigeni virali in associazione con le molecole di classe I MHC sulla superficie cellulare infetta. Il legame delle cellule T C con il complesso dell'antigene I-virale classe MHC sulla membrana cellulare dell'AFC avvia l'attivazione T H. L'attivazione della cella T C richiede due segnali importanti (Fig. 12.4).
Il legame del TCR della cellula T C con il complesso dell'antigene virale classe I MHC sulla superficie cellulare infetta virale fornisce il primo segnale.
io. Le regioni variabili delle catene α e β (Vα e Vβ) delle cellule TCR di Tc si legano all'antigene virale nel complesso dell'antigene virale di classe 1 MHC e
ii. La molecola CD8 sulla cellula T C si lega al dominio α 3 della molecola MHC di classe 1.
Il primo segnale induce l'espressione dei recettori lL-2 sulla superficie delle cellule T C.
Il secondo segnale è fornito dalla citochina IL-2 secreta dalla cellula T C attivata nelle vicinanze. (Le cellule T C in genere non producono abbastanza IL-2 per stimolare la propria proliferazione). L'IL-2 prodotto dalla cellula T C attivata si lega ai recettori IL-2 sulle cellule T C e aiuta nell'attivazione e proliferazione delle cellule TC.
Un terzo segnale per l'attivazione delle cellule T C può essere fornito dall'interazione di CD28 (sulla cellula T C ) con la molecola B7 (sulla cellula infetta da virus).
Funzioni di cellule T citotossiche:
1. Distruzione della cellula infetta da virus, che porta all'eliminazione del virus dall'ospite.
Figure 12.4A e B: attivazione delle cellule T citotossiche.
(A) Legame tra il complesso del peptide dell'antigene della classe L-virale TCR e MHC su APC.
Le regioni variabili nelle catene Vα e Vβ del TCR si legano al complesso del peptide dell'antigene l-virale di classe MHO sulla cellula bersaglio (che funge da APC). Su questo legame, il complesso CD3 invia il segnale transmembrana nella cellula T c che porta all'attivazione della cellula T c . Il polipeptide CDS su T c si lega al dominio α3 della molecola MHC di classe I e (B) IL-2 secreto dalle cellule T H aiuta l'attivazione della cellula T H. La cellula T C attivata secerne IL-2. L'IL-2 si lega ai recettori IL-2 sulle cellule T c e aiuta nell'attivazione della cellula T c . La cellula T C attivata lisizza la cellula bersaglio, che ha presentato l'antigene alla cellula T c
2. Distruzione delle cellule tumorali, che possono esprimere antigeni tumorali specifici sulla loro superficie cellulare.
3. Distruzione di cellule dell'organo trapiantato da donatori non apparentati HLA.
Come le cellule T (CTL) distruggono le cellule bersaglio?
La seguente sequenza di eventi provoca la distruzione di cellule bersaglio (come cellule infettate da virus, cellule tumorali e cellule di organi trapiantate) da CTL.
Il legame del TCR (della cellula CTL) con il complesso del peptide antigene di classe I MHC (sulla cellula bersaglio) fornisce il segnale necessario per l'inizio dell'azione del CTL contro la cellula bersaglio.
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La molecola del recettore dell'integrina LFA-1 (sulla cellula CTL) si lega alla molecola di adesione cellulare intercellulare (ICAM) sulla cellula bersaglio; e forma un coniugato di cellule bersaglio CTL.
↓
Il CTL rilascia i suoi granuli sulla cella bersaglio. I granuli contengono enzimi perforin e granzymes.
1. Perforin è una proteina a 534 amminoacidi. Perforin mostra un'omologia a sequenza limitata con le proteine del complemento formante i pori C6, C7, C8 e C9. Le molecole di perforina si inseriscono e polimerizzano nella membrana cellulare bersaglio mediante un meccanismo simile a quello di C9. Approssimativamente, 20 molecole di perforina polimerizzano per formare un foro tubolare (circa 16 nm di larghezza) nella membrana della cellula bersaglio. Attraverso i pori le proteine intracellulari e gli ioni della cellula bersaglio fuoriescono. In definitiva, il lisaggio bersaglio per effetti osmotici.
2. I granuli dei CTL contengono anche una famiglia di proteasi serine conosciute come granzymes. Come spiegato sopra, i fori perforati nella membrana cellulare bersaglio. Successivamente, il granzima B entra nella cellula bersaglio attraverso i pori della perforina. All'interno della cellula bersaglio, il granzima B attiva le caspasi nella cellula bersaglio. Le caspasi, a loro volta, causano danni nucleari e portano alla morte apoptotica della cellula (Fig. 12.5).
3. Oltre alla perforazione mediata da perforanza e granzyme della cellula bersaglio, il CTL uccide anche la cellula bersaglio mediante un altro meccanismo. L'attivazione di CTL porta all'espressione di molecole proteiche chiamate Fas ligands (FasL) sulla superficie del CTL. La proteina Fas è una proteina transmembrana sulla membrana cellulare della cellula bersaglio.
Il legame di FasL (su CTL) con Fas (sulla cellula bersaglio) invia un segnale di morte nella cellula bersaglio; e innesca l'apoptosi della cellula bersaglio, causando la morte della cellula bersaglio (Fig. 12.5). Entrambe le vie granzyme e FAS avviano una cascata di caspasi della morte apoptotica della cellula bersaglio.
Oltre al DNA della cellula bersaglio, anche il DNA virale all'interno della cellula bersaglio viene frammentato durante la morte apoptica delle cellule bersaglio, con conseguente eliminazione virale. Dopo aver lanciato un colpo letale, il CTL si allontana dalla cellula bersaglio attaccata e cerca un'altra cellula bersaglio.
Molecole di accessori che rafforzano il contatto cellula-cellula tra cellule T e APC:
L'interazione di TCR su cellule T con peptide antigene MHC su APC è solitamente debole. Pertanto, il contatto cellula-cellula tra cellule T e APC deve essere rafforzato. Le molecole di adesione cellulare su entrambe le cellule T e APC rafforzano il contatto cellula-cellula tra cellule T e APC (Fig. 12.6).
Fig. 12.5: Diversi meccanismi con cui la cellula citotossica attacca la cellula bersaglio.
Il legame del complesso peptidico dell'antigene l della classe MHC sulla cellula bersaglio con il TCR della cellula T c attiva la cellula T C. La cellula T c attivata secerne enzimi perforina e granzyme. Meccanismo 1. Perforin si inserisce nella membrana cellulare bersaglio. La polimerizzazione di molte molecole di perforina sulla membrana cellulare bersaglio porta alla formazione di piccoli pori nella membrana cellulare bersaglio. I contenuti della cellula bersaglio fuoriescono dai pori e, di conseguenza, la cellula bersaglio muore. Meccanismo 2.
Le molecole di granzyme entrano nella cellula bersaglio attraverso i pori creati dalle perforine e attivano le caspasi nella cellula bersaglio. Le caspasi attivate, a loro volta, portano alla morte apoptotica della cellula bersaglio. Meccanismo 3. Il ceile T c attivato esprime FasL (Fas ligand) sulla sua membrana cellulare. Se la membrana cellulare bersaglio esprime molecole di Fas, il FasL su cellule T c si lega a Fas sulla cellula bersaglio e tale legame porta alla morte apoptica della cellula bersaglio
Le cellule T esprimono un numero di molecole di adesione come l'antigene funzionale leucocitario 1 (LFA-1, chiamato anche CD11a / CD18) e CD2. Queste molecole di adesione sulle cellule T si legano a molecole su APC e promuovono il contatto cellula-cellula. Il legame delle molecole di adesione probabilmente avvia l'interazione tra cellule T e APC. Successivamente, il TCR si lega al complesso MHC -antigen su APC che porta a segnalare la trasduzione nella cellula T. Di conseguenza, la cella T è attivata.
Durante l'attivazione della cellula T c'è un aumento transitorio nell'espressione delle molecole accessorie. L'espressione transitoria delle molecole accessorie aiuta nell'interazione tra le cellule. Come le molecole CD4 o CDS, alcune delle molecole accessorie possono anche funzionare come trasduttori di segnale per l'attivazione delle cellule T.
Le molecole accessorie non interagiscono con il complesso antigene MHC. Il legame di molecole accessorie tra cellule T e APC è indipendente dal legame tra TCR e complesso antigene MHC.
Celle di memoria T:
Una caratteristica notevole del sistema immunitario acquisito è la memoria di antigeni che sono stati precedentemente inseriti nel corpo. Le risposte immunitarie indotte durante il primo ingresso dell'antigene nell'ospite sono chiamate risposte immunitarie primarie. Durante la risposta immunitaria primaria, le cellule T e B vengono attivate contro il particolare antigene. L'attivazione delle cellule T e B e lo sviluppo di risposte immunitarie efficaci contro l'antigene richiedono da 5 a 7 giorni durante il primo ingresso dell'antigene.
Fig. 12.6: Schema schematico di legature tra varie molecole di superficie di cellule T H e APC e tra cellule T c e cellule bersaglio.
I legami tra le molecole di superficie rafforzano l'interazione tra le cellule e portano alla trasduzione del segnale e all'attivazione della cellula T H o della cellula T C
Ma durante il secondo e successivo ingresso di antigene simile, il sistema immunitario identifica immediatamente l'antigene e monta risposte immunitarie precoci ed efficaci (denominate risposte immunitarie secondarie). Rispetto alle risposte durante la prima esposizione, le risposte durante le esposizioni successive sono precoci e vigorose. Il sistema immunitario ricorda ogni antigene che è entrato nel corpo (come un ufficiale di polizia che ricorda un ladro che ha catturato una volta).
Le cellule T vergini rilasciate dal timo sono in uno stato di riposo e non si dividono. Se gli antigeni non attivano le cellule T vergini le cellule T vergini muoiono poco dopo il loro rilascio dal timo. Al contrario, se la cellula T vergine viene attivata dal suo contatto con l'antigene, la cellula T continua a vivere ea dividersi molte volte. Alcune cellule figlie diventano cellule T effettrici mentre altre cellule figlie diventano cellule T di memoria. Le funzioni delle cellule T effettrici sono necessarie per l'azione immediata contro l'antigene, che è già presente nell'ospite. Mentre le funzioni delle cellule T di memoria sono riservate ai futuri incontri con l'antigene simile, se l'antigene capita di entrare nuovamente nell'ospite.
Quando lo stimolo attivante (antigene) viene rimosso, le attività delle cellule T effettrici si annullano per un periodo di diversi giorni.
Le cellule T della memoria hanno una lunga vita o sono in grado di auto-rinnovarsi e persistono per anni. I CTL della memoria specifica dell'antigene sono stati rilevati nell'uomo dopo 30 anni di vaccinazione.
Le cellule T vergini esprimono da 205 a 220 kD di isomeri chiamati CD45RA sulla loro superficie. Mentre le celle T di memoria esprimono una isoforma di 180kD chiamata CD45RO sulla loro superficie. Le cellule T di memoria esprimono anche alti livelli di molecole di adesione.
Differenziazione delle cellule T helper in cellule T H 1 e T H 2:
Negli anni '80 fu osservato nei topi che c'erano due tipi di cellule T helper che secernevano due diversi gruppi di citochine. Una classe denominata T H l produceva citochine che stimolavano una forte immunità cellulare ma una debole risposta anticorpale. L'altra classe si riferiva a come prodotto l'effetto opposto; le citochine secrete dalle cellule T H 2 evocano una forte risposta anticorpale ma una risposta cellulare relativamente debole.
Sembra che le cellule T H 1 e T H 2 siano derivate da cellule T H comuni. Tale differenziazione probabilmente coinvolge uno stadio intermedio chiamato la cellula T H 0, che può secernere sia IFNγ che IL-4. Si ritiene che la successiva differenziazione delle cellule T H 0 in T H 1 o T H 2 dipenda dagli effetti di altre citochine (come IL-4 o IL-12) nell'ambiente sulle cellule T H 0.
Le citochine secrete dalle cellule T H l sembrano giocare ruoli importanti nelle risposte CMI, mentre le citochine prodotte dalle cellule Tpj2 sembrano giocare un ruolo importante nelle risposte immunitarie umorali.
io. IL-2 e IFNγ prodotti dalle cellule T H 1 aumentano il potere di uccisione microbica dei macrofagi. I macrofagi a loro volta uccidono i batteri intracellulari.
ii. D'altra parte, IL-4, IL-5 e IL-10 prodotti da cellule T H 2 agiscono principalmente su cellule B e inducono la produzione di anticorpi e la commutazione di classe anticorpale. Pertanto, le citochine T H 2 agiscono principalmente contro i microbi extracellulari attraverso gli anticorpi.
Come si differenziano le cellule T 0 o le cellule T 2?
Gli eventi molecolari responsabili della differenziazione delle cellule T H 0 in cellule T H 1 o T H 2 non sono noti. Tuttavia, si ritiene che le citochine nel microambiente delle cellule T H 0 siano i principali fattori che determinano la differenziazione delle cellule T H 0 in T H 1 o fenotipi (Fig. 12.7).
io. Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che IL-4 induce le cellule T H 0 a differenziarsi in cellule T H 2. Ma la fonte di IL-4 per la differenziazione non è nota. I mastociti possono essere la fonte di IL-4 per la differenziazione delle cellule T H 0.
ii. La differenziazione delle cellule T H 0 nelle cellule T H 1 ha bisogno di IFNγ. I seguenti eventi sono suggeriti per la fonte di IFNγ:
I batteri intracellulari (come Leishmania major, Mycobacterium leprae) stimolano i macrofagi ei macrofagi stimolati secernono IL-12.
↓
IL-12 agisce sulle cellule NK e le cellule NK a loro volta secernono IFNγ.
↓
L'IFNγ secreta dalle cellule NK e IL-12 si ritiene che agisca sulle cellule T H 0 e porta alla differenziazione delle cellule T H 0 in cellule T H 1.
Inoltre, quando le cellule T H 0 si differenziano in cellule T H 1, vi è una associata inibizione della secrezione di citochine T H 2. Allo stesso modo, quando le cellule T H 0 si differenziano in cellule T H 2, esiste una associata inibizione della secrezione di citochine T H 1.
Fig. 12.7: Differenziazione della cella T H nella cellula T H 1 o T H 2.
Si ritiene che il microambiente della cellula T H 0 sia responsabile della differenziazione della cellula T H 0 nella cellula T H 1 o T H 2. I batteri intracellulari all'interno dei macrofagi stimolano i macrofagi a secernere IL-12. IL-12 agisce sulla cellula NK e la cellula NK a sua volta secerne IFNγ. IFNγ nel microambiente è responsabile della differenziazione della cellula T H 0 nella cellula T H 1. D'altra parte, la presenza di IL-4 nel microambiente porta alla differenziazione della cellula T H 0 nella cellula T H 2
io. Quindi IFNγ non solo promuove la differenziazione cellulare, ma impedisce anche lo sviluppo delle cellule T H 1 (inibendo la secrezione di IL-4).
ii. IL-4 non solo promuove la differenziazione delle cellule Th2, ma previene anche lo sviluppo delle cellule T H 1 (inibendo la produzione di IL-2 e IFNγ).
Questo tipo di polarizzazione delle risposte immunitarie nei confronti di T H 1 o T H 2 si verifica soprattutto nelle infezioni parassitarie croniche.
Esempio 1:
La risposta immunitaria dominata da T H 1 è osservata in un ceppo di topi infetto da Leishmania major. L. major è un parassita intracellulare. Più grande risiede all'interno dei macrofagi e induce i macrofagi a secernere IL-12. L'IL-12 promuove una risposta T H 1 contro L. maggiore. Le linfochine secrete dalle cellule T H 1 a loro volta attivano i macrofagi per uccidere il parassita intracellulare. Al contrario, ci sono alcuni ceppi di topi, che non possono uccidere L. major.
In questi ceppi di topi, l'infezione maggiore di L. porta a un tipo di risposta immunitaria T H 2. La risposta di T H 2 porta principalmente alla produzione di anticorpi; ma gli anticorpi sono inefficaci contro gli organismi intracellulari. Poiché questi ceppi di topi non sviluppano una risposta T H 1, i macrofagi non sono attivati (a causa dell'assenza di citochine T H 1). Di conseguenza, la L. maggiore moltiplica e uccide i topi.
Pertanto lo sviluppo della risposta T H 1 è essenziale per la protezione contro l'infezione da L. grave.
Esempio 2:
Esistono due forme principali di lebbra (causate dal batterio Mycobacterium leprae) chiamate lebbra tuberculoide (forma meno aggressiva, in cui l'infezione è controllata dai macrofagi) e lebbra lepromatosa (forma più grave di lebbra, in cui l'infezione è incontrollata). Si suggerisce che la promozione delle cellule T H in T H 1 o possa essere responsabile dello sviluppo di queste due forme estreme di lebbra. Lo sviluppo della risposta T H 1 contiene l'infezione e la persona sviluppa una forma tubercolare di lebbra. Mentre lo sviluppo della risposta porta ad un'incapacità da parte dei macrofagi di uccidere i batteri; e questo si traduce nella disseminazione di batteri in molte parti del corpo e nello sviluppo della lebbra lepromatosa.
Oltre alle infezioni croniche, le risposte mediate da T H 1 si riscontrano nelle malattie autoimmuni sperimentali. Le risposte T H 1 sono probabilmente responsabili del danno tissutale nelle malattie autoimmuni sperimentali.
io. Le risposte di T H 1 sono implicate nel ceppo inbred dei topi NOD che sviluppano il diabete. Ci sono prove che suggeriscono che l'induzione delle risposte T H 2 in questi topi potrebbe proteggerli dal diabete. L'iniezione di IL-4 nei topi NOD previene o ritarda l'insorgenza del diabete. Le risposte T H 2 sono risultate dominanti nelle malattie allergiche.
Rispetto all'IFNγ che produce cloni di cellule T, una percentuale maggiore di cloni di cellule T produttori di IL-4 è stata isolata dal sangue periferico di pazienti con malattie atopiche di pelle e polmone. le citochine IL-4 e IL-5 sono ritenute responsabili della fisiopatologia di queste condizioni perché IL-4 e IL-5 producono rispettivamente una maggiore sintesi di IgE e una maggiore produzione di eosinofili.
Giù la regolazione delle risposte immunitarie delle cellule T:
Una volta eliminato l'antigene, la funzione continua delle cellule T effettrici non è più vantaggiosa per l'ospite.
Il meccanismo di cessazione della funzione delle cellule T non è completamente noto. CTLA-4 è una molecola di superficie delle cellule T. Si ritiene che CTLA-4 agisca come un importante regolatore negativo della funzione delle cellule T.
È stato precedentemente spiegato che la molecola B7 su APC si lega alla molecola CD28 sulle cellule T H e questo legame agisce come un importante segnale co-stimolatorio per l'attivazione di T H. Tuttavia, la molecola B7 su APC può anche legarsi a un'altra molecola T H chiamata CTLA-4. Ma, il legame B7 con CTLA-4 sulla cellula T H causa una regolazione verso il basso dell'attivazione delle cellule T H.
Il CD28 è espresso dalla cellula T H a riposo, mentre il CTLA-4 è assente sulla cellula T H a riposo. CTLA-4 è espresso su una cellula T attivata. Durante una risposta immunitaria contro l'antigene, inizialmente, la cellula T H viene attivata dal legame di CD28 (su cellule T) con B7 (su APC). Il legame del CD28 con B7 funge da importante segnale co-stimolatore per l'attivazione della cellula T H.
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Dopo l'attivazione della cellula T H, le molecole CTLA-4 compaiono sulla cellula T H attivata.
↓
Se le molecole CTLA-4 sulle cellule T H attivate si legano alle molecole B7 (su APC), i segnali negativi vengono inviati nella cellula T H, portando alla regolazione verso il basso dell'attivazione delle cellule T H. Quindi si suggerisce che CTLA-4 agisca come una molecola regolatrice della cellula T H attivata (Fig. 12.8).
Celle T con catene γ / δ di ICR:
La maggior parte delle cellule T nella circolazione esprimono catene α e β nei loro TCR. Ma un piccolo sottogruppo (meno del 5%) di cellule T mature non esprime catene α / β nel loro TCR. Invece hanno diverse catene di amminoacidi designate γ e δ. I ruoli fisiologici delle cellule γ / δ sono incerti. Alcune cellule T γ / δ riconoscono antigeni nonpeptidici derivati da micobatteri in vitro e un notevole aumento del numero di queste cellule è stato osservato in pazienti con tubercolosi e altre infezioni da micobatteri.
La popolazione di cellule T γ e δ sembra essere una delle principali popolazioni della pelle, dell'epitelio intestinale e dell'epitelio del tratto respiratorio. La localizzazione selettiva delle cellule T γ / δ in questi siti può essere correlata al loro ruolo nella protezione contro i microbi che entrano attraverso questi siti.
anergia:
Le molecole di B7 sono espresse costitutivamente sulle cellule dendritiche. Ma i macrofagi e le cellule B esprimono le molecole B7 dopo la loro attivazione. Il segnale co-stimolatore (tra CD28 con B7) è essenziale per l'attivazione e la conseguente proliferazione e differenziazione in cellule T effettrici e cellule T di memoria.
In assenza di segnale di co-stimolazione (CD28 e B7) la cellula T non prolifera nonostante il legame al complesso TCR e antigene MHC. Tale stato non reattivo della cellula T è indicato come anergia. IL-2 è essenziale per la proliferazione delle cellule T. La mancanza di segnale co-stimolatorio porta a una produzione di IL-2 molto bassa e di conseguenza la proliferazione delle cellule T non si verifica.
Figure 12.8A e B: regolazione verso il basso della cella T H attivata.
(A) La cellula T H di riposo esprime molecole CD28 sulla sua superficie. Il legame di CD28 (su cellule T H a riposo) con B7 (su APC) agisce come un importante segnale co stimolatorio per l'attivazione della cellula T H e (B) La cellula T H attivata esprime molecole chiamate CTLA-4 sulla sua superficie. Si ritiene che il legame tra CTLA-4 (sulla cellula T H attivata) con la molecola B7 (su APC) invii un segnale negativo nella cellula T H, portando alla regolazione verso il basso dell'attivazione delle cellule T H
Linfociti T soppressori:
Oltre alle sottopopolazioni helper e citotossiche delle cellule T, si propone che esista anche un'altra sottopopolazione di cellule T chiamata soppressore delle cellule T. Le cellule T soppressorie sono suggerite per sopprimere le risposte umorali e CMI. Tuttavia, non è chiaro se le cellule T soppressori contribuiscano realmente a una sottopopolazione funzionale separata delle cellule T.
Sviluppo dei linfociti T nel timo:
Il termine maturazione delle cellule T è usato per denotare gli eventi all'interno del timo che portano all'espressione coordinata di ICR, co-recettori, recettori del fattore di crescita e molecole di adesione su cellule T. Questi eventi si verificano attraverso le interazioni delle cellule T con le cellule del timo. Le citochine, in particolare l'IL-7 e gli ormoni timici sono implicati nella maturazione delle cellule T. Non sono noti gli interi meccanismi alla base della maturazione delle cellule T guidati dalle cellule del timo.
Il midollo osseo rilascia cellule T progenitrici nella circolazione. Le cellule T progenitrici rilasciate dal midollo osseo non sono cellule T mature. L'ulteriore maturazione delle cellule T avviene in un organo chiamato timo, situato nel mediastino superiore. Le cellule T progenitrici rilasciate dal midollo osseo nella circolazione migrano verso il timo. Le cellule T nel timo sono anche chiamate timociti.
Il timo è coperto da una capsula fibrosa da cui le fasce fibrose (trabecole) penetrano e dividono il parenchima del timo in un numero di lobuli. Istologicamente ogni lobulo ha due regioni distinte, la corteccia o regione periferica e midollo o regione centrale. La corteccia è ulteriormente suddivisa in una corteccia più esterna (o sottocapsulare) e una corteccia interna (o più profonda) (Figura 5.2). Le divisioni anatomiche di cui sopra corrispondono a microambienti funzionalmente distinti, che supportano specifiche fasi di maturazione dei timociti.
Le cellule epiteliali del timo nella corteccia del timo hanno processi citoplasmatici lunghi (circa 25 μm) e quindi sono conosciute come cellule epiteliali dendritiche. Le cellule epiteliali dendritiche interagiscono con i timociti e guidano la differenziazione dei timociti in cellule T mature. L'interazione cellula epiteliale timocita-dendritica provoca la formazione di complessi cellulari chiamati complessi linfoepiteliali. I complessi linfoepiteliali sono anche chiamati cellule infermieristiche. Le cellule infermieristiche timiche sono composte da una cellula epiteliale dendritica che ha interiorizzato da 20 a 40 timociti mediante emperipoli.
Durante la sua permanenza nel timo, il riarrangiamento del gene del recettore delle cellule T (TCR) si verifica nel timocita.
Ci sono due scopi principali dietro il riarrangiamento del gene TCR:
1. Il TCR (trascritto da un gene TCR riarrangiato) di una cellula T deve legarsi a molecole auto-MHC [poiché il TCR riconosce l'antigene presentato solo in associazione con la molecola MHC propria]. Differenziare i timociti capaci di legarsi a molecole auto-MHC è permesso di vivere con un processo noto come selezione positiva di timociti.
2. I TCR non devono legarsi agli auto-peptidi dell'ospite. Se il TCR si lega a un auto-peptide, il tessuto ospite stesso verrà distrutto [una condizione nota come autoimmunità]. Differentiating thymocyte whose TCR has a high-affinity for self-MHC molecule is eliminated through a process known as negative selection of thymocytes.
Thymus is divided into three anatomical regions, the subcapsular region, the cortical region, and the medullary region. The progenitor T cells from bone marrow enter the thymus and migrate to the subcapsular region. The T cell development starts in the subcapsular region. As the thymocytes differentiate, they move from subcapsular region to cortex region, and then to medullary region.
The progenitor T cells released from the bone marrow are immature T cells. The progenitor T cells do not express CD4, CD8, or TCR molecules on their surface. During their stay in thymus, the thymocytes progress through a series of differentiation stages.
Since the progenitor T cells entering the thymus lack CD4 and CD8 molecules they are called double-negative (CD4 + CD8 – ) thymocytes. The double-negative T cells differentiate and begin to express both CD4 and CD8 molecules on their surface. The thymocytes at this stage expressing both CD4 and CD8 molecules are called double-positive (CD4 + CD8 + ) thymocytes (Fig. 12.1). The double-positive thymocytes also express α and β chains of TCRs.
Positive Selection of Thymocytes:
The T cell can bind to antigen only when the antigen is presented by self-MHC molecule on APC (self-MHC restriction). During their stay in the thymus, TCR- gene rearrangement occurs in the thymocytes. If the TCR-gene rearrangement in a thymocyte results in the formation of TCR, which can bind to self-MHC molecule, such thymocyte is allowed to progress further.
Whereas, a thymocyte whose TCR is unable to bind to self-MHC molecule is eliminated (because such a thymocyte cannot bind to antigen presented by the APC, and hence is of no use to the host). The thymus allows the progression of thymocytes whose TCRs are capable of binding to self-MHC molecules by a process known as positive selection of thymocytes.
1. A double-positive thymocyte whose TCR binds to self- MHC class 1 molecule on the thymic epithelial cell receives a maturation signal and a survival signal; and the cell undergoes a positive selection. Consequently, the cell stops expressing CD4 molecules and express only CDS molecules. The cell becomes a single- positive (CD8 + ) thymocyte.
2. Another double-positive thymocyte whose TCR binds to self-MHC class II molecule on thymic epithelial cell receives a maturation signal and a survival signal; and the cell undergoes a positive selection. Consequently, the thymocyte stops expressing CDS molecules and express only CD4 molecules. The cell becomes a single-positive (CD4 + ) thymocyte.
3. Double-positive thymocytes that's TCRs are unable to bind to either self-MHC class I molecule or self- MHC class II molecule don't receive any surviving signals and they die by apoptosis.
Negative Selection of Thymocytes:
T cell differentiation should produce T cells, which should react with foreign antigens, but not self-antigens (If T cells capable of binding to self-antigens are released as mature T cells, they will react with self-antigens and destroy host cells). The purpose of deleting T cells capable of reacting with self-antigens is believed to be achieved through the negative selection of thymocytes.
The details of negative selection are not completely understood. In the medulla of thymus, the positively selected thymocytes interact with the self-MHC class I and class II molecules present on the surface of dendritic cells and macrophages. Some of the positively selected thymocytes have low-affinity TCRs for self-antigens presented by self-MHC molecules; while others have high-affinity TCRs for self-antigens presented by self- MHC molecules.
Thymocytes bearing high-affinity TCRs for self-antigens presented by self-MHC molecules die by apoptosis. Whereas, thymocytes that are capable of reacting with self-MHC molecule plus foreign antigen are allowed to differentiate further to attain maturity. Single-positive (CD4 + CD8 – or CD4 – CD8 + ) T cells are released into the circulation as mature T cells.
In spite of intense research, there are many questions yet to be answered with respect to the positive and negative selection of T lymphocytes in the thymus.
Superantigens and T cell Activation:
Activation of T H cell occurs when the antigen is presented in association with MHC class II molecule by the APC to the T H cell. Usually, antigens cannot activate T H cells unless the antigen is presented by the APCs. However, there are some antigens (such as bacterial toxins and retroviral proteins) that can activate T H lymphocytes without being processed and presented by APCs and such antigens are called superantigens.
The super antigen is not processed and presented by the APC to the T H cell. From outside the cells, the superantigen binds the MHC class II molecule of the APC and the p chain of TCR; and the superantigen acts as a 'clamp' between these two cells (Fig. 12.9). This binding leads to the activation of T H cell.
Upon exposure of the host to superantigens, enormous number T H cells are activated as described above. Activation of enormous number of T H cells results in sudden release of large amounts of cytokines from activated T H cells. Sudden release of large amounts of cytokines is injurious to the host and causes many severe clinical symptoms (such as toxic shock syndrome or food poisoning by Staphylococcus aureus enterotoxin).
Toxic shock syndrome (TSS):
In 1980s, toxic shock syndrome (wherein, the patient develops sudden skin rash, fever, hypotension and even death) became epidemic among young, primarily white woman during menstruation. A strong correlation between TSS and recovery of Staphylococcus aureus from vaginal cultures of affected persons was found. Most of the isolated S. aureus produced a toxin called toxic shock syndrome toxin-1.
This toxin acts as a superantigen and activates massive number of T H cells leading to sudden release of large amounts of cytokines. The sudden release of large amounts of cytokines is responsible for the symptoms. Epidemiologically, TSS was associated with the use of certain brands of hyperabsorbent tampons during menstruation. Public education and removal of such tampons from market has resulted in marked decrease in TSS incidence.
Fig. 12.9: T H cell activation by super antigen.
The super antigen is not processed and presented by the APC to the T H cell. The super antigen lies outside the T H cell and APC and binds these two ceils. Like a clamp, super antigen binds to the β chain of TCR and the MHC class II molecule on APC. This binding leads to the activation of T H cell resulting in the release of large quantities of cytokines. The sudden release of large quantities of cytokines by numerous T H cells is responsible for the clinical condition
Superantigens do not bind to the anti-genbinding site of Vβ chain of TCR, which is specific for a particular antigen only. But super antigens bind to β chain outside the variable region. Since super antigens bind outside the TCR-antigen binding cleft, any T H cell expressing a particular Vβ sequence will be activated by a super- antigen. Hence a super antigen can bind to a significant percentage (about 5%) of the total T H population in a host. Consequently massive amounts of cytokines are released leading to systemic toxicity.
