2 diversi percorsi di attivazione del complemento
Molti componenti del complemento in circolazione sono funzionalmente inattivi. L'attivazione di un componente del complemento porta all'attivazione di un secondo componente del complemento.
Il secondo componente attivato agisce sul terzo componente del complemento; l'attivazione di altri componenti del complemento continua in questo modo sequenziale. Quindi l'attivazione del sistema del complemento avviene attraverso una sequenza sequenziale (ad esempio, sistemare 9 pietre fianco a fianco e spingere la prima pietra: la prima pietra cade sulla seconda pietra e spinge la seconda pietra a cadere. pietra, che a sua volta cade sulla quarta pietra, e così via fino alla caduta della pietra n. 9). (Fig. 10.1).
Figure da 10.1 A a C: un esempio per descrivere la modalità a cascata dell'attivazione del complemento.
(A) Nove pietre sono disposte fianco a fianco. (B) La prima pietra viene spinta e cade e spinge la seconda pietra. (C) La caduta della prima pietra alla fine si traduce nella caduta dell'ultima nona pietra
L'attivazione del complemento avviene attraverso due diversi percorsi:
io. Il percorso di attivazione del complemento scoperto per primo è chiamato la classica via di attivazione del complemento.
ii. Il percorso di attivazione del complemento scoperto in seguito è chiamato percorso alternativo di attivazione del complemento. I meccanismi di attivazione dell'attivazione di questi due percorsi sono diversi. Tuttavia, entrambi i percorsi portano alla scissione del complemento componente 3 (C3). C3 è comune a entrambi i percorsi e gli eventi che si verificano dopo la scissione di C3 sono simili in entrambi i percorsi.
1. Attivazione classica del percorso di complemento:
Il legame dell'anticorpo all'antigene in circolo o l'antigene sulla cellula bersaglio (come il microbo) avvia l'attivazione della via classica del complemento (Figura 10.2). Il legame degli anticorpi agli antigeni espone i siti di legame C1q sulla regione Fc delle molecole di anticorpi. Il componente del complemento CI è costituito da 3 proteine designate come C1q, C1r e Clqr2S2. La porzione C1q (di CI) si lega ai siti di legame C1q sugli anticorpi legati all'antigene.
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Il legame di C1q con l'anticorpo induce un cambiamento conformazionale nel C1r. Il cambiamento conformazionale rende C1r in un enzima attivo, designato C1r.
Il cir cleaves C1s. Il C1 scisso diventa un C1 attivo progettato per l'enzima.
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C1 a sua volta fende due componenti del complemento, C4 e C2.
io. C4 è suddiviso in frammenti C4a e C4b. Il frammento C4b si attacca alla superficie della cellula microbica.
ii. Il componente C2 si collega a C4b. Il componente C2 collegato a C4b viene diviso in frammenti C2a e C2b da C1s. Il frammento di C2b si diffonde lasciando un complesso di C4b2a sulla superficie della cellula microbica.
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Il complesso C4b2a agisce su C3 e scinde C3 in frammenti C3a e C3b. (Poiché il complesso C4b2a fende C3, il complesso C4b2a è anche chiamato C3 convertase.)
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Il frammento C3b si lega a C4b2a e forma un complesso C4b2a3b. (Alcuni frammenti di C3b legano la superficie della cellula bersaglio e agiscono come opsonina per la fagocitosi della cellula bersaglio.
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Il complesso C4b2a3b fende C5 in C5a e C5b. (Dal momento che C4b2a3b scinde C5, il complesso C4b2a3b si chiama convertasi C5 del percorso classico.) Il frammento C5b si lega alla superficie del microbo.
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C6 si lega a C5b e forma un complesso C5b6.
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C7 si lega a C5b6 e forma un complesso C5b67. La regione idrofobica del complesso C5b67 si lega ai fosfolipidi della membrana cellulare microbica e il complesso C5b67 viene inserito nella membrana cellulare microbica.
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C8 si lega a C5b67 e forma un complesso C5b678. Il complesso C5b678 crea un piccolo poro (diametro 10-A) nella membrana cellulare microbica.
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Molte molecole (da 10 a 17 molecole) di C9 si legano a un C5b678 per formare il complesso C5b6789 (n). Il complesso C5b6789 (n) è anche chiamato complesso di attacco di membrana (MAC). Il complesso MAC aumenta la dimensione dei pori a 70-100 A sulla membrana cellulare microbica (Figura 10.3). Molti MAC sono formati durante l'attivazione del complemento e ogni MAC è in grado di perforare un foro sulla membrana cellulare (Figura 10.4). A causa dell'elevata pressione osmotica all'interno della cellula microbica, l'acqua dall'esterno penetra nel microbo. Di conseguenza, la cellula microbica si gonfia e scoppia (cioè la lisi microbica).
Fig. 10.3: Complesso di attacco di membrana .
Il complesso C5b6789 (n) formato dall'attivazione del complemento è anche chiamato complesso di attacco di membrana (MAC). MAC è un prodotto simile a un cilindro e colpisce un buco nella membrana cellulare. Attraverso il cilindro come il foro fluidi e le molecole fluiscono dentro e fuori dalla cellula, provocando la morte della cellula
Pertanto l'attivazione della classica via del complemento da parte dell'anticorpo legato all'antigene determina la lisi della cellula microbica che esprime l'antigene. Poiché la via classica è iniziata dall'anticorpo, la via classica svolge un ruolo nelle risposte immunitarie acquisite. In assenza di anticorpi specifici contro un microbo (che entra nel corpo), il classico percorso del complemento non sarà attivato (sebbene tutti i componenti del complemento richiesti siano presenti nel corpo).
Gli altri frammenti del complemento (come C4a, C3a e C5a) formati durante l'attivazione del complemento hanno molte funzioni importanti e sono descritti in seguito (Tabella 10.2).
Attivazione alternativa del complemento:
In contrasto con la via classica del complemento, la via del complemento alternativo non richiede anticorpi contro antigeni per l'attivazione dell'attivazione del complemento. Ciò implica che il percorso alternativo è attivato anche durante il primo ingresso dell'antigene. In altre parole, il percorso alternativo viene attivato durante una risposta immunitaria innata. Il percorso del complemento alternativo svolge un'importante funzione difensiva contro i microbi non appena i microbi entrano nell'ospite.
C3, fattore B, fattore D e properdin sono le quattro proteine del siero coinvolte nell'attivazione dell'attivazione del percorso del complemento alternativo (Figura 10.5, Tabella 10.3).
La molecola C3 ha un legame instabile di tioestere. A causa della natura instabile del legame tioestere, il C3 nel sangue si idrolizza spontaneamente in C3a e C3b. Se un microbo è presente vicino al sito di formazione di C3b, il frammento C3b si attacca alla superficie della cellula microbica.
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Il fattore B si lega a C3b sulla superficie del microbo.
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Il fattore D agisce enzimaticamente sul fattore B legato al C3b per produrre due frammenti, il frammento Ba e il frammento Bb. Il frammento Ba si diffonde e si forma un complesso C3bBb. Il complesso C3bBb ha un'emivita di soli 5 minuti. Ma il legame di un'altra proteina del siero chiamata properdin estende l'emivita di C3bBb a 30 minuti.
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Il complesso C3bBb scinde un'altra molecola C3 per produrre frammenti C3a e C3b. (Il complesso C3bBb è chiamato convertitore di pathway C3 alternativo.) Il frammento C3b si lega a C3bBb e forma il complesso C3bBb3b.
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Il complesso C3bBb3b fende C5 in C5a e C5b (e quindi C3bBb3b è chiamato come convertitore di conversione C5 alternativo). Successive fasi di attivazione del complemento sono simili ai passaggi del classico percorso di attivazione del complemento.
C6 si lega a C5b e forma il complesso C5b6.
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C7 si lega a C5b6 e forma il complesso C5b67.
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C8 si lega a C5b67 e forma il complesso C5b678.
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Molte molecole di C9 si legano a C5b678 e formano il complesso C5b6789 (n) (complesso di attacco di membrana). I complessi di attacco della membrana perforano i fori nella parete cellulare microbica e conducono alla lisi microbica.
Amplificazione dei passaggi di attivazione del complemento:
I componenti del complemento nel sangue sono in uno stato funzionalmente inattivo. Alcuni componenti del complemento sono pro-enzimi. Quando il proenzima viene scisso in due frammenti, uno dei frammenti acquisisce attività enzimatica.
Ogni molecola di enzima formata in ogni fase dell'attivazione del complemento agisce su molte molecole del successivo componente del complemento, dando luogo all'attivazione di molte componenti del complemento. Quindi il numero di componenti del complemento attivati ad ogni passo aumenta di molte volte in modo da produrre un enorme numero di complessi di attacco di membrana e altri frammenti di complemento (ad esempio una singola molecola di convertasi C3 può agire su 200 molecole C3 e generare 200 frammenti di C3b). L'attivazione del complemento in varie fasi aiuta l'ospite a produrre una difesa mediata dal complemento efficace.
Attivazione non immunologica della via del complemento classico:
Di solito, l'attivazione classica del pathway del complemento è iniziata dal legame di C1q con l'anticorpo già legato all'antigene (cioè l'inizio della via classica dell'attivazione del complemento è basato sul sistema immunitario). Tuttavia, l'attivazione classica del pathway del complemento può anche essere avviata con mezzi non immunologici.
io. Alcuni batteri (come Esch.coli e alcuni ceppi di Salmonella) e virus (come il virus dell'influenza Para e l'HIV) si legano direttamente a Clq e iniziano l'attivazione del complemento. Tale attivazione non immunologica della via classica può essere utile per l'hosten a) agire contro i microbi come risposta immunitaria innata e b) agire contro i microbi anche prima che gli anticorpi si leghino ai microbi.
ii. I cristalli di urato, le endotossine batteriche e l'eparina possono anche iniziare in modo non immunologico l'attivazione classica del percorso del complemento.
2. Attivazione del lectin Pathway of Complement:
Recentemente, è stata descritta una terza via di attivazione del complemento chiamata "via della lectina dell'attivazione del complemento". Le lectine sono proteine che si legano ai carboidrati. I passaggi della via della lectina sono simili a quelli della via classica, tranne per il fatto che la via della lectina non richiede l'anticorpo per iniziare l'attivazione del complemento.
Lectina legante di mannosio (MBL) è una proteina di fase acuta prodotta durante le risposte infiammatorie acute. MBL ha una struttura simile a quella di C1q. Altre due molecole chiamate proteasi serine associate a MBL 1 e 2 (MASP-1 e MASP-2) sono associate all'attivazione MBL del sistema del complemento. Si ritiene che le proteasi serine associate a MBL e MBL agiscano come C1q, C1r e C1 della via classica del complemento.
MBL si lega alle molecole di carboidrati sulla superficie delle cellule batteriche.
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Quindi si attivano le proteasi serine associate a MBL 1 e 2, portando alla scissione di C4 e C2.
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Le fasi successive sono simili a quelle dell'attivazione classica del complemento.
Tuttavia, molti dettagli sulla via della lectina devono ancora essere conosciuti. Poiché la via della lectina non richiede specifiche molecole anticorpali per l'attivazione, si suggerisce che la via della lectina dell'attivazione del complemento possa essere uno dei meccanismi di difesa innata più importanti. MBL riconosce un'ampia gamma di batteri, virus, funghi e parassiti clinicamente significativi.
È noto che le mutazioni all'interno del gene MBL determinano livelli plasmatici subottimali di MBL o carenza di MBL. A causa delle azioni sovrapposte di molti altri meccanismi immunitari, bassi livelli di MBL normalmente non causano sintomi clinici in individui immuno-competenti. Ma il deficit di MBL è un fattore di rischio significativo per le infezioni in pazienti immunocompromessi (come i pazienti oncologici in chemioterapia).
