In che modo l'attivazione del complemento ha causato danni alle celle host?

L'attivazione del complemento è un requisito importante in alcune delle risposte immunitarie innate e acquisite contro i microbi che entrano nell'ospite. Tuttavia, l'attivazione del complemento può causare anche danni alle cellule ospiti.

Danno all'host per attivazione del complemento:

io. Il complesso di attacco della membrana formatosi durante l'attivazione del complemento può lisare non solo i microbi ma anche le cellule ospiti vicine (e indicate come innocenti - dalla lisi standard delle cellule ospiti).

ii. I frammenti del complemento prodotti durante l'attivazione del complemento hanno molte funzioni durante le risposte infiammatorie. Ma le risposte infiammatorie in eccesso hanno molti effetti indesiderati sull'ospite.

Pertanto l'attivazione del complemento deve essere controllata in modo tale che solo i microbi vengano lisati e le cellule ospiti siano risparmiate dagli effetti dell'attivazione del complemento.

La prevenzione dei danni all'ospite per attivazione del complemento:

L'attivazione del complemento non si verifica in un singolo passaggio, ma si verifica come una serie di molti passaggi. Pertanto i meccanismi di controllo possono agire in varie fasi dell'attivazione del complemento. Interferenze o prevenzione in qualsiasi fase dell'attivazione del complemento impediranno le ulteriori fasi di attivazione del complemento.

Generalmente ci sono due modi in cui l'attivazione del complemento è controllata:

1. Molti dei frammenti e complessi del complemento formati durante l'attivazione del complemento sono estremamente labili e subiscono inattivazione spontanea se non si attaccano alla superficie della cellula bersaglio.

io. L'attività di conversione della C3 di C3bBb ha un'emivita di soli 5 minuti. (Tuttavia, il legame di properdin con C3bBb estende l'emivita dell'attività della convertasi C3 per circa altri 30 minuti).

ii. Il frammento di C3b ha un'emivita di 30-60 minuti. Se C3b non è complesso con C4b2a o non si lega alla superficie di una cellula bersaglio, C3b reagisce con l'acqua per formare una specie inattiva alterata conformativamente, C3 (H ₂ O).

iii. Il frammento di C5b è estremamente labili ed è inattivato entro 2 minuti se C5b non si lega a C6.

2. Ci sono alcune proteine ​​chiamate proteine ​​regolatrici del complemento. Queste proteine ​​regolatrici inattivano i frammenti del complemento, in modo da prevenire gli effetti dei frammenti del complemento (Tabella 10.4). Alcune molecole di regolazione complementari sono nel sangue e alcune si presentano come molecole di superficie cellulare.

Regolamento al livello di attivazione dell'attivazione del complemento classico:

Inibitore C1:

L'inibitore C1 (C1INH) è una glicoproteina. C1INH si lega a C1r e C1s e li dissocia dal complesso C1 risultante nella prevenzione del classico percorso di attivazione del complemento. (C1INH agisce anche come inibitore del fattore Hageman attivato e di tutti i sistemi enzimatici attivati ​​dai frammenti del fattore Hageman.

Così C1INH regola gli enzimi formati durante l'attivazione del sistema di ingenua mento, il sistema di coagulazione, il sistema fibrinolitico e la classica via di attivazione del complemento.) La carenza di C1INH si manifesta in una condizione chiamata angioedema ereditario.

Regolamento a livello di assemblaggio di C3 convertasi:

In tutti e tre i percorsi di attivazione del complemento, le reazioni catalizzate dagli enzimi della convertasi C3 sono gli eventi principali. Gli enzimi della convertasi C3 amplificano l'attivazione del complemento generando centinaia di molecole di C3b.

Ma le molecole di C3b appena generate possono danneggiare le cellule ospiti con uno dei seguenti meccanismi:

io. Le molecole di C3b possono legarsi alla membrana della cellula ospite e la successiva continuazione dell'attivazione del complemento porta alle formazioni di pori sulle cellule ospiti da parte dei MAC.

ii. C3b può legarsi alla membrana cellulare ospite vicina. L'attività opsonica di C3b può portare all'inglobamento della cellula ospite da parte dei fagociti.

Pertanto il controllo dell'attivazione del complemento a livello di convertasi C3 è essenziale per l'ospite.

I seguenti meccanismi proteggono le cellule ospiti dagli effetti dannosi di C3b:

iii. C3b subisce una rapida idrolisi spontanea. Se le molecole di C3b non si legano alle membrane cellulari in poco tempo dopo la sua formazione, l'attività di C3b viene persa.

iv. La membrana cellulare ospite ha molte proteine ​​chiamate proteine ​​regolatrici della C3. Regolano l'attività della convertasi C3. Nell'uomo, tutte le proteine ​​regolatrici della convertasi C3 sono codificate da geni in una singola posizione nel cromosoma 1 e sono indicate come regolatori del cluster genico di attivazione del complemento (RCA).

Percorsi classici e lectin:

Tre proteine ​​RCA menzionate di seguito impediscono l'assemblaggio di C4b2a (la convertasi C3 della via classica).

io. C4b-binding protein

ii. Tipo di recettore del complemento l (CR1)

iii. Membrana cofactor protein (MCP)

Queste tre proteine ​​hanno una funzione simile. La proteina C4b-binding o CR1 o MCP si lega a C4b e impedisce l'associazione di C2a con C4b. Il C4b legato a una qualsiasi di queste tre proteine ​​è attuato da un'altra proteina regolatrice chiamata fattore I. Il fattore I scinde il C4b in C4c e C4d (Figura 10.8). Di conseguenza, C3 non viene applicato e vengono impedite ulteriori fasi di attivazione del complemento.

Percorso alternativo:

C3bBb è la convertasi C3 del percorso alternativo. La prevenzione del montaggio di C3b con fattore B previene la formazione di C3bBb e le successive fasi di attivazione del complemento.

Le seguenti tre proteine ​​regolatrici complementari impediscono l'associazione di C3b con il fattore B:

io. Recettore tipo complemento 1 (CRI)

ii. Membrana cofactor protein (MCP)

iii. Fattore H

CRI o MCP o fattore H si lega a C3b e impedisce l'associazione di C3b con il fattore B. Inoltre, un altro componente chiamato fattore I scinde il C3b legato a CR1 o MCP o fattore H. Il fattore I scinde il C3b in iC3b e C3f. Factor I scinde ulteriormente iC3b in C3c e C3dg (Figura 10.8).

Regolazione a livello di C3 convertasi:

Alcune proteine ​​RCA possono agire sulla convertasi C3 assemblata e dissociare l'attività della convertasi. C2a da C4b2a (C3 convertasi del pathway classico) e Bb da C3bBb (C3 convertasi di pathway alternativo) sono dissociati da alcune proteine ​​RCA. In seguito alla dissociazione della convertasi C3, non si verificano le successive fasi di attivazione del complemento. Il fattore di attivazione del decadimento (DAF) è una glicoproteina sulla membrana. DAF dissocia la convertasi C3 e previene il danno alle cellule ospiti.

Figure 10.8A e B: regolazione dell'attivazione del complemento per fattore I.

(A) Percorso classico dell'attivazione del complemento: il fattore I scinde C4b in C4c e C4d e (B) Percorso alternativo dell'attivazione del complemento: il fattore I scinde C3b in iC3b e C3f. La scissione di C4b o C3b blocca le ulteriori fasi della glicoproteina di attivazione del complemento sulla membrana cellulare. DAF dissocia la convertasi C3 e previene il danno alle cellule ospiti.

Regolamento a livello del complesso di attacco a membrana:

L'attivazione del complemento contro i microbi porta alla formazione di complessi di attacco della membrana. Oltre ai microbi, i complessi di attacco della membrana possono anche legarsi alle vicine superfici della cellula ospite e portare alla lisi delle cellule ospiti (indicata come lenta da cellule ospiti ospitanti). Tuttavia, le cellule ospiti hanno alcuni meccanismi con cui si proteggono da tali effetti spiacevoli dei complessi di attacco della membrana.

io. La vitronectina (o proteina S) nel sangue interagisce con il sito di legame della membrana cellulare del complesso C5b67 e quindi impedisce l'inserimento del complesso nella membrana cellulare. Di conseguenza, la lisi cellulare viene prevenuta.

ii. Fattore di restrizione omologa: il fattore di restrizione omologa (HRF) è una proteina presente sulla membrana cellulare. HRF può legarsi a C5b67 e prevenire la formazione e l'inserimento del complesso di attacco della membrana nella membrana cellulare. Di conseguenza, la lisi cellulare viene prevenuta. Ma questo tipo di prevenzione si verifica solo se la cellula bersaglio e i componenti del complemento provengono dalla stessa specie. Se i componenti del complemento e la cellula bersaglio sono diversi (come osservato in condizioni sperimentali in vitro), la formazione del complesso di attacco della membrana non viene prevenuta. Quindi, il fattore è chiamato fattore di restrizione omologa.

iii. L'inibitore della membrana della lisi reattiva (CD59) è un'altra proteina della membrana cellulare. CD59 ha un'azione simile a quella di HRF. CD59 mostra anche restrizioni omologhe.