Stato attuale degli agenti anti trombotici in ictus

Stato attuale degli agenti anti trombotici in ictus di Manjari Tripathi!

Introduzione:

L'ictus rimane una delle principali cause di aumento della morbilità e della mortalità nella popolazione in generale. Con l'evoluzione della terapia in ictus anti-trombotico sono sempre più utilizzati dai medici. Questo è con la logica di un ruolo proposto nella prevenzione della propagazione della trombosi arteriosa e della trombosi ricorrente o ri-embolizzazione da una fonte arteriosa cardiaca o prossimale. Gli studi clinici hanno valutato l'efficacia di vari agenti anti-trombotici e l'effetto dimostrato è stato osservato solo in alcune situazioni cliniche.

Eparina ed eparinoidi:

L'eparina non frazionata è stata la principale sospensione della terapia anticoagulante per diversi decenni. È una miscela eterogenea di catene polisaccaridiche che variano in peso molecolare da circa 3000 a 30.000. Agisce per complessazione con anti-trombina III e inibendo la trombosi e il fattore Xa. Agisce anche tramite un meccanismo indipendente anti-trombina III attraverso cofattore II e inibendo l'attivazione del fattore V e VIII.

L'eparina a basso peso molecolare (LMWH) viene preparata mediante depolimerizzazione chimica o enzimatica di eparina non frazionata. Il fattore di inattivazione di LMWH è più potente della trombina. Mentre l'eparina non frazionata ha un rapporto anti-Xa / anti-IIa di 1: 1, quello di LMWH varia da 2: 1 a 4: 1. Le LMWH hanno un effetto trascurabile su APTT; quindi non è richiesto alcun monitoraggio. Inoltre, a causa di un'emivita più lunga, è sufficiente una dose giornaliera.

Poiché il legame di LMWH alle proteine ​​plasmatiche è inferiore, hanno una biodisponibilità prevedibile rispetto all'eparina non frazionata; Le LMWH producono trombocitopenia e osteoporosi minime. Le diverse LMWH hanno proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche diverse. Quindi, ogni LMWH deve essere studiato individualmente in diverse situazioni cliniche. Al momento non ci sono prove cliniche testa a testa che mettono a confronto vari LMWH.

Gli eparinoidi sono una miscela di glicosaminoglicani con peso molecolare medio di 8500 isolati dalla mucosa intestinale dei suini. L'attività anti-Xa è attribuita al suo componente eparan solfato, che ha un'alta affinità con l'antitrombina III. Daneparoid (ORG 10172) è un eparinoide che è stato provato in ictus.

Eparina in tratto acuto:

L'eparina non frazionata è stata utilizzata per via endovenosa per la prevenzione della progressione dell'ictus negli Stati Uniti sulla premessa che potrebbe prevenire l'estensione del coagulo arterioso. Tuttavia, fino alla data, solo uno studio prospettico ha analizzato l'efficacia dell'eparina per via endovenosa nell'ictus acuto. In questo doppio studio Wind, controllato con placebo, 225 pazienti con ictus trombotico acuto si sono verificati nelle 48 ore precedenti, in cui il deficit era rimasto stabile per almeno 1 ora con eparina ev per 7 giorni. Il 26, 6% nel gruppo eparina rispetto al 24, 3% nel gruppo placebo è migliorato a 7 giorni.

Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi. Questo non supportava l'uso dell'eparina I / V nell'ictus acuto. L'International Stroke Trial (1ST), che era un ampio studio prospettico randomizzato prospettico, ha arruolato 19435 pazienti entro 48 ore dall'esordio dell'ictus. I pazienti sono stati divisi in gruppi di 3 x 2 disegni fattoriali. Una metà ha ricevuto eparini mentre l'altra metà no.

Il gruppo eparina è stato ulteriormente suddiviso in due gruppi che hanno ricevuto 12500-5000 unità di eparina non frazionata per via sottocutanea (SC) due volte al giorno. I pazienti sono stati valutati a 14 giorni e 6 mesi. La testa CT non era considerata obbligatoria all'entrata. L'esito primario valutato era la morte a causa di qualsiasi causa entro 14 giorni o morte / dipendenza a 6 mesi. I risultati sono sintetizzati nella tabella IA e IB.

Secondo i risultati di IST, l'eparina non ha influenzato significativamente la morte a 14 giorni e la morte o la dipendenza a 6 mesi utilizzando entrambi i regimi. La riduzione dell'ictus ischemico è stata compensata dall'aumento relativo dell'ictus emorragico con eparina. Anche nella pratica clinica di routine la dose di eparina non dovrebbe probabilmente superare le 5000 unità somministrate per via sottocutanea due volte al giorno.

LMWH sono stati successivamente valutati in 2 studi di ictus acuto, FISS e FISS-bis. Lo studio FISS è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, che ha arruolato 312 pazienti entro 48 ore dall'insorgenza dell'ictus.

C'erano 3 braccia di trattamento, nadroparina (fraxiparina) 4100 unità SC due volte al giorno, nadroparina 4100 U SC una volta al giorno e placebo somministrato per 10 giorni. L'outcome primario era la morte o la dipendenza rispetto alle attività quotidiane a 6 mesi. I risultati sono indicati nella tabella 2.

Secondo le indagini del processo FISS, LMWH è stato trovato utile per ridurre la morte o la dipendenza a 6 mesi dopo l'ictus. La nadroparina è risultata superiore al placebo se somministrata a una dose di 4100 unità anti-Xa due volte al giorno per 10 giorni, mentre per ogni 5 pazienti trattati è stato evitato 1 decesso o dipendenza. Ci sono state comunque critiche riguardo alla scelta dell'outcome primario poiché nessun risultato statisticamente significativo è stato osservato a 10 giorni e 3 mesi tra i gruppi.

Il processo FISS-bis ha successivamente confutato il risultato del processo FISS. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, in più di 766 pazienti, di cui 516 hanno ricevuto nadroparina e 250 hanno ricevuto placebo entro 24 ore dall'insorgenza, le principali misure di outcome erano morte o indice di Barthel <85 (dipendente) a 6 mesi. I risultati sono come indicato nella tabella 3.

La differenza tra i gruppi rispetto all'efficacia era statisticamente non significativa attraverso il rischio di complicanze emorragiche aumentate con LMWH ad alte dosi. Gli eparinoidi sono stati studiati come modalità di trattamento nello studio TOAST Il TOAST era uno studio multicentrico controllato in doppio cieco randomizzato con 1275 pazienti arruolati entro 24 ore dall'insorgenza dell'ictus. Danaparoid è stato somministrato con bolo IV seguito da infusione per 7 giorni per mantenere l'attività anti Xa a 0, 6-0, 8 U / ml.

Lo studio non ha dimostrato una differenza significativa nei risultati favorevoli a 3 mesi sebbene ci fosse un più alto tasso di sanguinamento maggiore (p <0, 005). Nell'analisi di sottogruppi, i pazienti con aterosclerosi di grandi vasi hanno avuto esiti favorevoli (p = 0, 02), tuttavia i numeri erano piccoli per trarre una conclusione definitiva.

Considerando i bassi tassi di ictus ischemico ricorrente nei gruppi di controllo dei suddetti studi compresi tra 0, 6 e 2, 2 per cento alla settimana, associati alla morbilità e alla mortalità associate all'eparina, l'uso di routine dell'eparina non è raccomandato nell'ictus acuto.

In una meta analisi di tutti gli studi randomizzati e controllati di LMWH ed eparinoidi, è stata osservata una riduzione non significativa della morte combinata e della disabilità e un aumento non significativo della mortalità dei casi e di emorragia intracranica sintomatica. Sulla base di questa evidenza, LMWH non dovrebbe essere usato di routine nei pazienti con ictus ischemico. Tuttavia, la decisione finale spetta al medico curante.

Trombosi venosa profonda in ictus ed eparina:

Il rischio di trombosi venosa profonda (TVP) nell'ictus è del 20-75% e nell'arto paretico va dal 60 al 75%. L'eparina non frazionata è stata valutata nella prevenzione della TVP nei pazienti con ictus, nei quali è stato dimostrato che riduce sostanzialmente l'incidenza della TVP. Le LMWH sono anche efficaci nel ridurre la tromboembolismo trombranica e polmonare nei pazienti con ictus nello studio FISS-bis e nelle successive meta-analisi. In realtà, questa è l'unica indicazione per cui è stata raccomandata l'eparina nel trattamento dell'ictus acuto.

Anticoagulanti orali nella prevenzione dell'ictus:

Nei pazienti con ictus embolico non cardiogeno, l'unico studio randomizzato di anticoagulazione orale ad alta intensità (per mantenere l'INR da 3 a 4, 5) rispetto all'aspirina 30 mg al giorno è stato interrotto prematuramente a causa dell'aumentata incidenza di sanguinamento inclusa emorragia intra cerebrale.

Lo studio WAS ID è stato condotto retrospettivamente su 151 pazienti con stenosi del 50-99% di un'arteria intracranica e ha confrontato warfarin con aspirina. Le percentuali di eventi vascolari maggiori erano 18, 1 per 100 anni paziente di aspirina rispetto a 8, 4 per 100 anni paziente per warfarin, rispettivamente con nessuna contro 3 complicanze emorragiche maggiori.

Questo studio ha suggerito un rapporto rischio / beneficio favorevole per il warfarin rispetto all'aspirina nei pazienti con stenosi dell'arteria grande cerebrale sintomatica. Pertanto, il warfarin può essere efficace nella prevenzione dell'ictus in alcuni sottogruppi purché l'INR sia mantenuto sul lato inferiore. Questo è attualmente in fase di valutazione nello studio WARSS in corso (i dati non sono ancora disponibili).

Corsa embolica cardiogenica:

L'ictus embolico cardiogeno comprende il 15 percento di tutti gli ictus. È stato suggerito dai dati cumulativi di studi precedenti che il rischio di ictus nella fibrillazione atriale (FA) è 6 volte quello senza fibrillazione atriale e questo rischio aumenta a 17 volte quando la FA è associata alla malattia valvolare.

L'efficacia della terapia anticoagulante orale a lungo termine nella prevenzione, sia primaria che secondaria, degli ictus in pazienti con FA è dimostrata in diversi studi. Nello studio SPAF III, è stato inoltre riscontrato che la dose corretta di warfarin in modo da mantenere un target di INR di 2, 0-3, 0 ha ridotto più colpi rispetto a una combinazione di warfarin a dose fissa a bassa intensità più aspirina (cioè 5, 6% contro 1, 7%, p = 0, 0007).

Il consenso varia a seconda dell'uso di anticoagulanti nel trattamento dell'ictus embolico cardiogeno. Nella fibrillazione atriale non valvolare, in cui il tasso di recidiva dell'ictus nelle prime 2 settimane dopo l'ictus è del 4-5% rispetto alle recenti statistiche, vi è scarsa giustificazione per l'anticoagulante immediato a causa del basso rischio di recidiva e del rischio più elevato di trasformazione emorragica.

Nella fibrillazione atriale valvolare, d'altra parte, con un rischio del 20-60% di recidiva di ictus nelle prime 2 settimane, la terapia anticoagulante precoce deve essere presa in considerazione entro 48 ore. In altre condizioni cardiache, come nei pazienti con valvole protesiche e infarto miocardico acuto, l'anticoagulazione con eparina per via endovenosa deve essere presa in considerazione per le prime 72 ore seguite da anticoagulanti orali. Gli anticoagulanti dovrebbero tuttavia essere trattenuti in caso di infarto emorragico e in caso di grandi infarti con effetti di massa.

conclusioni:

Avendo preso una panoramica di tutte le informazioni esistenti fino al ruolo dei dati di anticoagulanti e anti-trombosi in ictus non cardiogeno rimane ancora controverso. Per quanto riguarda il trattamento dell'ictus acuto, l'eparina sia convenzionale che LMWH non è stata ancora trovata in modo soddisfacente per avere un beneficio positivo: il rapporto di rischio.

Tuttavia, riduce significativamente l'incidenza di trombosi venosa profonda e tromboembolismo polmonare nell'arto paretico nei pazienti con ictus e il suo uso può essere raccomandato per lo stesso nei pazienti con ictus acuto. Nell'ictus cardiogenico, l'anti-trombotica e l'anticoagulazione rimangono il trattamento di scelta per la prevenzione e il trattamento dell'ictus acuto, ad eccezione del trattamento dell'ictus in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.