Gestione dei sequestri in gravidanza

Gestione dei sequestri in gravidanza di Atul Prasad, Kiran Bala, KS Anand!

Introduzione:

Le donne con epilessia (WWE) presentano problemi unici che richiedono un approccio gestionale diverso da quello negli uomini.

un. Un sottogruppo di donne può presentare esacerbazione di convulsioni con mestruazioni (epilessia catameniale).

b. I farmaci antiepilettici (DAE) possono ridurre l'efficacia dei contraccettivi ormonali con conseguenti gravidanze non pianificate.

c. I tassi di fertilità delle donne con epilessia sono sostanzialmente inferiori rispetto alle donne non epilettiche.

d. Le donne con epilessia sono a maggior rischio di disturbi riproduttivi e endocrini come la malattia dell'ovaio policistico e l'ipogonadismo ipogonadotropico.

e. Quando le donne con epilessia sono in gravidanza, sono ad aumentato rischio di peggioramento della frequenza delle crisi, alterazione del metabolismo degli AED e esiti avversi della gravidanza tra cui la morte del feto, malformazioni congenite, anomalie congenite e ritardo dello sviluppo.

Epilessia catameniale:

Per alcune donne, la frequenza delle crisi peggiora o si verifica prevalentemente in modo ciclico correlato alle mestruazioni. Queste osservazioni suggeriscono che le crisi possono essere ormonalmente sensibili. Gli ormoni sessuali influenzano chiaramente l'eccitabilità corticale; gli estrogeni riducono il sequestro.

Un meccanismo proposto per queste azioni è una riduzione dell'acido gamma butirrico-butirrico (GABA). I progestinici sembrano deprimere la risposta di accensione. Le variazioni cicliche degli estrogeni e del progesterone determinano una variazione ciclica della frequenza delle crisi nel 10 - 75% delle donne. Le convulsioni appaiono più probabili a livello mestruale e durante l'ovulazione o in momenti in cui il rapporto tra estrogeni e progesterone è più alto.

Queste fluttuazioni variano in base al tipo di crisi, con crisi parziali più frequenti durante la fase follicolare e crisi di assenza durante la fase luteale. Le donne con epilessia sembrano avere maggiori probabilità di avere cicli anovulatori e un aumento della frequenza delle crisi durante tali cicli. La menopausa è anche associata a cambiamenti ormonali caratterizzati da una marcata riduzione di estrogeni e progesterone e un aumento delle gonadotropine ipofisarie. Sfortunatamente, si sa poco su come le convulsioni vengono effettuate dalla menopausa.

Gestione dell'epilessia catameniale:

Non esiste un DAE chiaramente superiore per la gestione di questi pazienti. Questi pazienti tendono ad essere resistenti al controllo con gli AED. Tuttavia, gli AED dovrebbero essere massimizzati prima di cercare un trattamento alternativo. Una combinazione di sequestro e calendario mestruale deve essere mantenuta per 3 mesi o più per i modelli da dimostrare. È anche utile se la donna può tracciare la sua temperatura corporea basale (BBT) ogni mattina. Se i cicli sono ovulatori (come indicato da un preciso aumento a metà del ciclo BBT), la soppressione dei cicli con contraccettivi orali per alcuni mesi è utile.

Depo-Provera è un'opzione se si nota qualche miglioramento con i contraccettivi orali e la gravidanza non è desiderata nel prossimo futuro. Se i cicli sono anovulatori, è necessaria una consultazione endocrina e una valutazione per l'amenorrea secondaria. Data la prevalenza e la difficoltà nel controllo dell'epilessia catameniale con i DAE convenzionali, sono stati fatti numerosi tentativi di modificare il rapporto estrogeno / progesterone. Herzog ed altri hanno ridotto la frequenza delle crisi con supplementi progestinali continui.

Mattson et al. Usavano un trattamento intermittente con supposte progestiniche e una ridotta frequenza delle crisi del 50-60%. Sfortunatamente, molte donne in entrambi gli studi non sono state in grado di tollerare gli effetti collaterali dei progestinici e un terzo ha interrotto il trattamento. Altri agenti come inibitori dell'anidrasi carbonica e diuretici dell'ansa sono stati usati con un certo successo.

Farmaci antiepilettici e contraccettivi ormonali:

C'è una errata percezione che i contraccettivi orali (OC) peggiorino le convulsioni. Questo non è vero. L'efficacia della contraccezione ormonale è ridotta dagli AED che inducono enzimi (carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, felbamato, topiramato). Contraccettivi ormonali, che vengono in tre formulazioni e cioè orale (solo estrogeno-progesterone o progesterone), impianti sottocutanei (levonorgestrel) o intrauterino (Progestasert) e iniettabili (Depo-Provera). Tutte le formulazioni sono influenzate negativamente dagli AED. La concentrazione inferiore di estrogeni del DAE del 40-50%.

Inoltre aumentano la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), aumentando così il legame del progesterone e quindi riducendo il progesterone non associato. Ciò si traduce in una contraccezione ormonale meno affidabile con gli AED che inducono enzimi. Le OC basse o mini-dose devono essere evitate. Gli OC dovrebbero contenere almeno 50 Hg di estrogeni. Una rapida clearance degli estrogeni ridurrà la probabilità di effetti indesiderati da compresse ad alte dosi. Si è verificato anche il fallimento di contraccettivi ormonali impiantabili. Si può prendere in considerazione l'uso di un AED che non induce enzimi (valproato, lamotrigina, gabapentina).

Infertilità:

Studi epidemiologici hanno dimostrato che le donne epilettiche hanno solo il 25-33% di bambini rispetto alle donne della popolazione generale. Una varietà di ipotesi sono state sviluppate per spiegare questo fenomeno. L'effetto diretto di convulsioni sull'azione ipotalamica pituitaria potrebbe interrompere l'ovulazione. Anche le forti pressioni sociali per astenersi dalla riproduzione potrebbero essere un fattore. La WWE ha tassi più elevati di disturbi riproduttivi ed endocrini (RED) del previsto.

I ROSSI sono più comuni con l'epilessia del lobo temporale. Vi è una associata malattia ovarica policistica, ipo gonadotropa ipo gonadismo e ipo gonadotropia ipo gonadismo. Le donne con focolaio epilettiforme ictale sinistro avevano una malattia ovarica policistica, e quelle con focolai a destra hanno ipo gonadotropa ipo gonadismo. Le donne con epilessia generalizzata primaria hanno anche ROSSO. Gli AED possono interferire con l'asse ipofisario dell'ipofisi. Amenorrea, ohgomenorrea e cicli prolungati o irregolari sono presenti nel 20% della WWE.

Il problema dell'infertilità in WWE è chiaramente complicato. Ci sono probabilmente più fattori (tipo di crisi, frequenza e lateralizzazione) e AED che possono influenzare un singolo paziente. L'infertilità in una coppia merita un'attenta valutazione di entrambi i partner. Per l'ecografia WWE per escludere la malattia dell'ovaio policistico, le concentrazioni sieriche di LH e FSH e una valutazione dell'uso di DAE aiuteranno a restringere il focus del trattamento.

Sebbene vi siano prove che il valproato possa influire negativamente sulla fertilità di alcune donne, l'interruzione del valproato in una persona ben controllata non è giustificata a meno che non sia dimostrata la presenza di malattia ovarica policistica o ipogonadismo ipogonadotropico.

Gravidanza:

Nonostante tutte le potenziali difficoltà, la maggior parte delle donne con epilessia può rimanere incinta e avere figli sani. Tuttavia, le loro gravidanze sono soggette a più complicazioni, hanno maggiori probabilità di avere difficoltà durante il travaglio e c'è un rischio più elevato di esiti avversi in gravidanza. Le donne incinte possono avere un aumento della loro epilessia

Durante la gravidanza, un quarto o un terzo delle donne con epilessia ha un aumento della frequenza delle crisi. Questo aumento sembra non correlato al tipo di crisi, alla durata dell'epilessia o alla frequenza delle crisi in una precedente gravidanza. Se i pazienti manifestano esacerbazione di convulsioni durante la gravidanza, il 50 per cento lo farà a 8 - 16 settimane e un altro 35 per cento a 16 - 24 settimane di gestazione. Bisogna stare attenti alle convulsioni ripetitive e ricorrenti della clinica tonica.

Lo stato epilettico, tuttavia, è sorprendentemente una rara complicanza dell'epilessia. Una varietà di ipotesi è stata proposta per spiegare l'aumento della frequenza delle crisi osservata durante la gravidanza (Tabella 1).

Concentrazioni anticonvulsivanti:

Un fattore importante responsabile dell'aumento della frequenza delle crisi è la diminuzione della concentrazione ematica di anticonvulsivi durante la gravidanza. Alcuni casi sono il risultato di non conformità per la preoccupazione di effetti avversi sul feto. Queste preoccupazioni dovrebbero essere affrontate prima o all'inizio della gravidanza e bilanciate contro gli effetti delle crisi materne sul feto. Anche con la compliance, i livelli di anticonvulsivanti diminuiscono durante la gravidanza, principalmente a causa del ridotto legame alle proteine. La proporzione di aumenti del farmaco legati alla non legati aumenta nel plasma e, a una dose costante, viene metabolizzata più velocemente.

Durante la gravidanza, le concentrazioni totali di carbamazepina, fenitoina, valproato e fenobarbital diminuiscono, ma solo il valproato non legato aumenta effettivamente. Per questo motivo, è importante che le concentrazioni non legate vengano misurate e che gli obiettivi della terapia si basino sulla concentrazione non legata piuttosto che sulle concentrazioni ematiche anticonvulsivanti totali.

Altri fattori che possono contribuire a cambiamenti nelle concentrazioni ematiche di anticonvulsivanti comprendono un aumento della clearance epatica e renale, un aumento del volume di distribuzione e, eventualmente, un malassorbimento. Le concentrazioni di anticonvulsivanti nel sangue possono diminuire al momento del parto, di solito a causa di una dose dimenticata. Quindi, nelle prime settimane dopo la somministrazione, potrebbe essere necessario ridurre la dose per evitare livelli tossici. La tabella 2 riassume alcune delle farmacocinetiche dei farmaci anticonvulsivanti durante la gravidanza.

Altri fattori, in particolare i problemi di conformità, possono anche contribuire a diminuire. In uno studio prospettico, Schmidt et al (3) hanno scoperto che 50 su 136 WWE in gravidanza (37%) avevano una maggiore frequenza di crisi. A seguito di un'attenta discussione, il 68% di queste donne era o non conforme o soffriva di privazione del sonno.

In uno studio prospettico giapponese, Otani (4) ha descritto un aumento della frequenza delle crisi nel 27% delle donne. La metà di queste donne era deliberatamente non conforme a causa delle preoccupazioni sull'effetto degli anticonvulsivanti sui loro bambini.

Complicazioni in madre:

Le convulsioni sono indesiderabili durante la gravidanza. Le WWE sono maggiormente a rischio di complicanze ostetriche durante la gravidanza. Diversi studi hanno documentato che il rischio di complicanze è circa 1, 5-3 volte maggiore nella WWE rispetto alle donne senza epilessia. Il sanguinamento vaginale è stato descritto significativamente più spesso nella WWE rispetto ai controlli. Nelson e Ellenberg (5) hanno riscontrato che le donne epilettiche hanno aumentato il sanguinamento vaginale, sia durante il primo che nel terzo trimestre. Non sorprende che l'anemia sia stata descritta due volte più spesso nelle donne con epilessia.

L'iperemesi gravidica si verifica più frequentemente in questi pazienti, il che può complicare il rispetto della terapia orale. La preeclampsia è stata descritta più frequentemente in queste donne. Lavoro e consegna possono offrire maggiori difficoltà per WWE. Abruptio placentae e parto prematuro sono stati descritti più spesso in questi pazienti. Janz e Fuchs (6) hanno descritto deboli contrazioni uterine nelle donne che assumevano farmaci anticonvulsivanti, il che potrebbe spiegare perché gli interventi sono usati più frequentemente in questi pazienti.

Il travaglio indotto, la rottura meccanica delle membrane, l'uso del forcipe o dell'assistenza al vuoto e il taglio cesareo sono due volte più comuni in queste WWE. Gli ostetrici che gestiscono queste donne devono essere consapevoli dei rischi più elevati ed essere pronti ad intervenire.

La meperidina è frequentemente usata per il dolore postpartum. Dovrebbe essere usato con cautela a causa della sua propensione a ridurre la soglia delle crisi. I livelli sierici di DAE tendono ad aumentare nel periodo successivo al parto, raggiungendo un livello che va da 8 a 10 settimane. Le donne il cui dosaggio è stato aumentato durante la gravidanza possono pertanto sviluppare tossicità clinica e devono essere attentamente monitorate nel periodo postpartum.

Complicazioni nella prole:

Quasi il 90% delle donne epilettiche distribuisce neonati sani e normali, ma aumentano i rischi di aborto spontaneo, natimortalità, prematurità, ritardo dello sviluppo e malformazioni gravi. Convulsioni materne, AEDS e aspetti socioeconomici, genetici e psicologici dell'epilessia influenzano l'esito. Sebbene gli AED possano causare problemi significativi per il feto, le convulsioni materne sono probabilmente più pericolose. Convulsioni convulsive causano ipossia fetale e acidosi e portano il potenziale per un trauma smussato al feto e alla placenta.

La frequenza cardiaca fetale rallenta durante e per 20 minuti dopo una convulsione materna, il che suggerisce la presenza di asfissia fetale. Il bambino di una madre epilettica che soffre di convulsioni durante la gestazione ha il doppio delle probabilità di sviluppare l'epilessia come il figlio di una donna con epilessia che non convulsioni. Tra gli esiti avversi nei bambini, le malformazioni congenite sono le più frequentemente riportate e studiate in modo approfondito. Il tasso delle principali malformazioni congenite nella popolazione generale è stimato intorno al 2-4, 8%.

Il rischio di difetti alla nascita nei neonati di WWE è più elevato (3, 5-6, 0%) e indipendente dall'effetto del farmaco. In generale, l'uso di un singolo DAE aumenta il rischio di malformazioni congenite al 4-8%. I ricercatori hanno riportato un tasso del 5, 5% con due farmaci anticonvulsivanti, l'11% con tre e il 23% con l'uso di quattro AED.

Il rischio segnalato di anomalie congenite con fenitoina e carbamazepina è rispettivamente del 10% e inferiore al 10%. Gli studi non concordano sul fatto che queste anomalie siano dose-dipendenti. Il valproato aumenta il rischio di difetti del tubo neurale e altre malformazioni di 3-20 volte e i suoi effetti teratogeni sono correlati alla dose. Questi effetti si verificano nell'1-2% dei pazienti trattati con valproato. La carbamazepina è anche associata a difetti del tubo neurale, con una frequenza dello 0, 5-1, 0 per cento.

Una sindrome descritta inizialmente come sindrome dell'idantoina fetale (dimorfismo facciale, labbro leporino e palato, difetti cardiaci, ipoplasia digitale e displasia delle unghie) si verifica con carbamazepina, primidone e valproato ed è più precisamente chiamata sindrome anticonvulsivante fetale. Il trimetadione con un potenziale teratogeno molto alto è controindicato durante la gravidanza e non deve essere usato nelle donne che potrebbero iniziare una gravidanza. Lo sviluppo del tessuto fetale è stato associato all'uso di farmaci anticonvulsivanti materni.

La maggior parte degli investigatori considera le malformazioni congenite e le anomalie congenite separatamente. Le malformazioni congenite sono definite come un difetto fisico che richiede un intervento medico o chirurgico e che causa gravi disturbi funzionali. Le anomalie congenite sono definite come deviazioni dalla morfologia normale che non richiedono intervento.

Non è certo se queste aberrazioni rappresentino entità distinte o uno spettro di risposte fisiologiche all'insulto al feto in via di sviluppo; malformazioni ad un estremo e anomalie all'altra.

Malformazioni maggiori congenite:

Esempi di malformazioni maggiori sono difetti del tubo neurale, cardiopatia congenita, schisi orofacciali, atresia intestinale e deformità di reni o ureteri.

Quale dei DAE di prima linea è più teratogeno?

Ad oggi non sono disponibili informazioni su quale dei quattro principali AED (fenitoina, carbamazepina, valproato e fenobarbitone) sia il più teratogeno e causa malformazioni più gravi. Le informazioni disponibili suggeriscono che in vari momenti ciascuno dei quattro principali AED è stato considerato più teratogeno rispetto agli altri tre DAE, ma i risultati sono confusi dall'uso di polifarmacia, dosaggi e combinazioni diverse di DAE in diverse popolazioni di pazienti e diversi genotipi esposti agli AED.

Per complicare ulteriormente, alcuni studi controllati hanno dimostrato l'assenza di difetti cardiaci congeniti o assenza di associazione di tali difetti con esposizione AED in utero. Questi risultati contrastanti sono destinati a confondere la mente del medico su quale agente prescrivere durante la gravidanza.

Poiché non è stato raggiunto alcun accordo riguardo a quale AED sia il più teratogeno; l'opinione di consenso corrente è che l'AED che interrompe le convulsioni in un dato paziente dovrebbe essere usato. Spesso, questo è il farmaco di scelta per un dato tipo di crisi e la sindrome da epilessia.

Tutti ora concordano sul fatto che, se possibile, solo un AED dovrebbe essere usato durante la gravidanza e che non dovrebbe essere usato in combinazione con qualsiasi altro farmaco (politerapia). Oltre al background genetico, la politerapia è un fattore primario associato a una maggiore incidenza di difetti cardiaci, labio / palatoschisi e dismorfia con ritardo osservato nei figli di madri con epilessia.

Le donne con epilessia che stanno pianificando una gravidanza dovrebbero essere informate del piccolo, ma reale, rischio per le principali malformazioni associate agli AED e del periodo di gestazione durante il quale tali malformazioni possono verificarsi (Tabella 3) Perché nell'esposizione uterina al trimethadione è stata associato ad un'alta prevalenza di gravi difetti alla nascita, anomalie fisiche, ritardo della crescita e ritardo mentale, molti considerano il trimetadione come assolutamente controindicato durante la gravidanza.

In conclusione, nessuno dei rapporti disponibili fino ad oggi ha studiato un numero sufficientemente ampio di donne con epilessia esposte alla monoterapia AED durante la gravidanza. Di conseguenza, il potere inadeguato ha distorto l'analisi statistica delle stime di rischio per forme specifiche di difetti di nascita principali associati a specifici DAE. Il denominatore utilizzato per l'analisi di ciascuna combinazione di DAE in politerapia è ancora più piccolo.

Malformazioni minori congenite e anomalie dismorfiche:

Malformazioni minori e anomalie dismorfiche si trovano comunemente insieme. Malformazioni congenite minori sono difetti strutturali riscontrati durante lo sviluppo di un organo o di un arto che ostacolano o compromettono la funzionalità ma non comportano gravi malattie o morte. Esempi sono piede equino, equino-varo e ipospadia.

Minori anomalie dismorfiche sono caratteristiche morfologiche insolite senza gravi conseguenze mediche per il paziente. Queste sono apparenze o cambiamenti strutturali negli aspetti superficiali del viso o degli arti che non hanno un impatto primario sulla funzione. Esempi sono l'ipertelorismo, le pieghe epicantali, il ponte nasale largo piatto, il filtrum a punta nasale rovesciata, la bocca ampia, le orecchie ruotate, l'occipite prominente e l'ipoplasia digitale distale.

Le future madri arrivano alle cliniche già informate dalla stampa laica, esprimendo paura per la panoplia delle caratteristiche dismorfiche, molteplici anomalie fisiche minori e difetti scheletrici così spesso ascritti alla "Sindrome antiepilettica da farmaco fetale". In passato, queste caratteristiche dismorfiche erano erroneamente attribuite unicamente e specificamente alla fenitoina.

Nel 1975, Hanson e Smith (7) tali fenomeni nei bambini esposti in utero alla fenitoina e ribattezzarono le loro scoperte "sindrome dell'idantoina fetale". Nello stesso anno, una simile combinazione di anomalie era associata al trimetadione ed era chiamata "sindrome del trimetadione fetale".

Poco dopo è stata segnalata una "embriopatia da primidone". Infine, Jones et al. (8) hanno riportato un pattern di malformazione con difetti craniofacciali minori, unguoplasia dell'unghia e un ritardo dello sviluppo simile a quello osservato dopo esposizione in utero alla fenitoina: un "pattern di malformazioni osservato con esposizione a carbamazepina prenatale".

Molti autori hanno sostenuto che sarebbe più sensato porre tutte queste anomalie sotto la rubrica "Sindrome antiepilettica fetale". Recenti prove del fatto che tutti i componenti di piccole malformazioni e dismorfismi derivano dall'esposizione intrauterina al DAE sono stati recentemente contestati da Gaily e Granstrom dalla Finlandia (9).

In uno studio controllato e prospettico di 121 bambini nati da madri con epilessia e in un gruppo di controllo di bambini che erano stati esaminati per 80 piccole anomalie in modo cieco, alcune anomalie considerate tipiche della sindrome fetale dell'idantoina erano, infatti, associate con epilessia materna.

La prova più chiara per l'eredità è stata ottenuta per l'epicanto, che era fortemente associato all'epicanto nella madre. Delle caratteristiche investigate, solo l'ipertelorismo e l'ipoplasia digitale erano associati all'esposizione alla fenitoina. I risultati suggeriscono che oltre agli effetti teratogeni della fenitoina, l'influenza genetica della madre contribuisce in modo significativo allo sviluppo dell'ipoplasia.

Praticamente ogni tipo di malformazione congenita è stata segnalata e ogni farmaco anticonvulsivante è stato implicato come causa. Nessun farmaco anticonvulsivante può essere considerato assolutamente sicuro in gravidanza, tuttavia la maggior parte di questi farmaci non produce alcun modello specifico di malformazioni gravi. L'esposizione in utero agli AED induce il ritardo della crescita prenatale e postnatale?

È stato segnalato che i bambini esposti agli AED nascono piccoli per età gestazionale, con una piccola testa e un successivo tasso di accrescimento e sviluppo cognitivo. L'attribuzione di ritardo della crescita intrauterina uterina (IUGR) all'esposizione al DAE è difficile, tuttavia, poiché molti fattori possono essere coinvolti nella crescita pre e postnatale. Alcune differenze possono essere spiegate dalle lievi differenze in età gestazionale, altezza parentale o parità.

Esiste in Utero Esposizione a un compromesso AED Sviluppo intellettuale postnatale?

Le future mamme spesso chiedono se l'esposizione uterina ai bambini ritardati di AED e allo sviluppo intellettuale e cognitivo postnatale. Basso peso alla nascita (<2.500 g) e prematurità sono descritti nei neonati di madri con epilessia (IME). Le percentuali medie variano dal 7% al 10% e dal 4% all'11% rispettivamente. La microcefalia è stata dimostrata in questi neonati e associata a tutti gli anticonvulsivanti. Uno studio finlandese (10) ha trovato un'associazione più forte tra esposizione a carbamazepina nell'utero e circonferenza della testa piccola rispetto ad altri farmaci anticonvulsivanti.

È stato riportato che i neonati di madri con epilessia hanno tassi più elevati di ritardo mentale rispetto ai controlli. Questo rischio è aumentato di un fattore da due a sette secondo i vari ricercatori. Nessuno di questi studi è stato controllato per l'intelligenza genitoriale, e sebbene i punteggi QI a 7 anni di età tra gruppi di bambini esposti (FSIQ = 91, 7) o non esposti (FSIQ = 96, 8) a fenitoina abbiano raggiunto significatività statistica, il significato clinico di tale differenza è sconosciuto .

È stato rilevato che l'IME mostra punteggi più bassi nelle misure di acquisizione verbale a 2 e 3 anni di età. Sebbene non vi fosse alcuna differenza nei parametri di crescita fisica tra IME e controlli, l'IME ha ottenuto un punteggio significativamente più basso nella scala Bailey dell'Infant Developmental Index (MDI) a 2 e 3 anni.

Hanno anche ottenuto risultati significativamente inferiori nell'inventario delle lingue precoci di Bates Bretherton (p <0, 02), nelle scale del Vocabolario del Peabody Picture di ragionamento verbale (P <0, 001) e IQ composito (p <0, 01), e hanno mostrato lunghezze medie significativamente più brevi di espressione (p <0, 001).

Ci sono tre possibili meccanismi per la disfunzione cognitiva specifica nei bambini di madri con epilessia: danno cerebrale sottile associato all'asfissia fetale durante convulsioni generalizzate della madre, anomalie cerebrali trasmesse geneticamente e svantaggio psicosociale che limitano la scelta del partner.

Poiché le frequenti convulsioni potrebbero limitare la scelta delle donne di un partner, anche la costituzione genetica della prole associata a una diminuzione della funzione cognitiva potrebbe essere ereditata dal padre. Anche l'epilessia incontrollata nella madre potrebbe compromettere la relazione genitore-figlio e quindi avere un impatto sullo sviluppo mentale ed emotivo del bambino. Poiché le convulsioni durante la gravidanza, l'epilessia stessa e i fattori socioeconomici o psicosociali influenzano tutti lo sviluppo cognitivo dei bambini di madri con epilessia, è difficile dare la colpa a un singolo AED.

Mortalità infantile:

La morte fetale (definita come perdita fetale a> 20 settimane di gestazione) sembra essere un problema comune e forse altrettanto grave delle malformazioni congenite e delle anomalie. Gli studi che hanno confrontato i tassi di mortalità fetale hanno trovato tassi più elevati nei neonati di madri con epilessia (1, 3-14, 0%) rispetto ai neonati di madri senza epilessia (1, 2-7, 8%).

Gli aborti spontanei, definiti come perdita fetale che si verificano prima delle 20 settimane di gestazione, non sembrano verificarsi più comunemente nei neonati di madri con epilessia. Gli studi hanno dimostrato un aumento dei tassi di morte neonatale e perinatale. I tassi di mortalità perinatale vanno dall'1, 3% al 7, 8% rispetto all'1, 0% al 3, 9% per i controlli.

Malattia emorragica:

Un fenomeno emorragico è stato descritto nei neonati di madri epilettiche. Si differenzia da altri disturbi emorragici nell'infanzia in quanto il sanguinamento tende a manifestarsi internamente durante le prime 24 ore di vita.

Inizialmente era associato all'esposizione a fenobarbital o primidone, ma è stato successivamente descritto anche in bambini esposti a fenitoina, carbamazepina, diazepam, mephobarbital, amobarbital ed etosuccimide. Le percentuali di prevalenza sono pari al 30% ma appaiono in media del 10%. La mortalità è superiore al 30% perché il sanguinamento si verifica all'interno delle cavità interne e spesso non viene notato fino a quando il bambino non è sotto shock.

L'emorragia sembra essere il risultato di una carenza di fattori di coagulazione della vitamina K dipendenti II, VII, IX e X. I parametri di coagulazione materna sono invariabilmente normali. Tuttavia, il feto mostrerà fattori di coagulazione ridotti e protrombina prolungata e tempi di tromboplastina parziale.

Un precursore della protrombina, proteina indotta dall'assenza di vitamina K (PIVKA), è stato scoperto nel siero delle madri che assumevano anticonvulsivanti. Le analisi per PIVKA possono consentire l'identificazione prenatale di bambini a rischio di emorragia.

Rischio di epilessia nei bambini di genitori epilettici:

Il rischio di epilessia nei bambini di genitori con epilessia è superiore a quello nella popolazione generale. È interessante notare che questo rischio è più elevato (rischio relativo di 3, 2) per i bambini di madri con epilessia. L'epilessia paterna sembra avere meno impatto sullo sviluppo di convulsioni nei bambini.

La presenza di crisi materne durante la gravidanza, ma non l'uso di DAE, è associata ad un aumentato rischio di convulsioni nella prole (rischio relativo 2.4). Le prove a supporto di una componente genetica per lo sviluppo di crisi in questi bambini provengono da studi di accensione in animali da esperimento.

Se i ratti con epilessia sperimentale sono fatti per avere convulsioni generalizzate durante la gravidanza, la loro prole non è più suscettibile all'accensione dei ratti senza crisi epilettiche durante il parto.

Riduzione del rischio della donna incinta con l'epilessia:

Coloro che si prendono cura delle donne con epilessia devono affrontare un dilemma. Da un lato, i sequestri devono essere prevenuti; d'altra parte l'esposizione fetale ai farmaci anticonvulsivanti deve essere ridotta al minimo. La situazione ideale sarebbe quella di ritirare il paziente dagli anticonvulsivanti prima del concepimento.

Per la maggior parte delle donne questa non è un'opzione realistica. Le donne oggi hanno maggiori probabilità di essere impiegate al di fuori della casa, e la potenziale interruzione del loro stile di vita da crisi epilettiche, come il rischio di perdita della patente di guida, rende l'eliminazione degli anticonvulsivanti non praticabile.

Con qualsiasi farmaco antiepilettico esiste un rischio incerto di anomalie minori, come facial dismorfica o ipoplasia digitale distale, di incerto significato a lungo termine.

Trattamento della madre:

Gli AED dovrebbero essere ritirati dalle donne che pianificano la gravidanza?

Nonostante tutte le osservazioni di cui sopra, i rischi identificati degli AED durante la gravidanza non presentano una barriera insormontabile al loro uso in donne le cui convulsioni continuano a ripetersi prima e durante la gravidanza. Tuttavia, non è possibile giudicare i rari rischi (soprattutto delle principali malformazioni) associati all'uso di DAE durante la gravidanza.

Data la natura indiscutibile delle prove finora fornite a sostegno dei rari effetti teratogeni dei quattro principali AED, si può prendere in considerazione il loro ritiro in pazienti che pianificano una gravidanza che sono stati liberi da crisi per almeno 2 anni. Un lento ritiro da 3 a 6 mesi può essere fatto in sicurezza con un monitoraggio clinico ambulatoriale e stazionario ed EEG nel 25% -30% delle donne che pianificano una gravidanza.

Nelle donne in gravidanza, un'alta percentuale di difetti alla nascita sono associati a polifarmacoterapia e pertanto si dovrebbe tentare di passare dalla polifarmacia alla monoterapia di prima scelta prima del concepimento. Quando vengono raggiunti i livelli plasmatici terapeutici di tale farmaco, la dose di altri farmaci deve essere gradualmente ridotta. In circa il 36% dei casi di astinenza da polifarmacia, è possibile ottenere un controllo efficace con la monoterapia.

Sfortunatamente nessuno studio è disponibile sul ritiro di AED nelle donne che pianificano la gravidanza e durante la gravidanza. Tuttavia, i risultati del ritiro di AED nella popolazione di epilessia in generale che hanno raggiunto il controllo possono guidarci nel ritiro degli AED nelle donne che pianificano una gravidanza.

La recidiva di convulsioni si è verificata dopo il ritiro di AED nel 17-30% dei pazienti le cui crisi erano state completamente soppresse per 2-5 anni con il trattamento AED. Il rischio di ricaduta aumenta quando la storia include convulsioni cloniche toniche cloniche, convulsioni prolungate o status Mioclono e quando il controllo delle crisi è stato raggiunto con 2-3 AED.

Chiaramente dovremmo essere titubanti, se non cauti, nel ritirare il trattamento AED dalle donne che pianificano una gravidanza se la loro storia include i suddetti fattori di rischio.

L'acido folico deve essere somministrato come integratore prima della concezione?

Non è stato ancora determinato in modo definitivo se i supplementi di folati somministrati prima e all'inizio della gravidanza prevengano i difetti del tubo neurale nei neonati di donne trattate con AED con epilessia. Rapporti da esperimenti su animali e studi su donne senza epilessia, tuttavia, suggeriscono che gli integratori di folati prima e durante la gravidanza potrebbero essere prudenti.

Recenti risultati dello studio sulla vitamina MRC (Medical Research-Council) (11) (donne con epilessia sono state escluse da questo studio), hanno stabilito con fermezza che l'integrazione con acido folico che inizia prima della gravidanza può avere un effetto protettivo del 72% nella prevenzione del tubo neurale difetti (anencefalia, spina bifida e ancefalocele) nelle donne ad alto rischio di avere un feto con un difetto del tubo neurale. Nessuno studio simile è stato condotto in donne con epilessia ad alto rischio di avere un feto con un difetto del tubo neurale.

Offrendo diagnosi prenatale:

In molte donne con epilessia, tonico clonico e frequenti crisi parziali complesse rappresentano un pericolo per il paziente. Per queste donne, il trattamento con AED non può essere evitato. In tali circostanze, i possibili rischi teratogeni dello specifico AED dovrebbero essere valutati rispetto al tipo e alla gravità dell'epilessia del paziente. L'atteggiamento del paziente nei confronti dell'amniocentesi e dell'eventuale interruzione della gravidanza deve essere considerato e discusso apertamente il prima possibile, nel caso in cui un feto gravemente deformato venga rilevato nei test e negli esami successivi.

Per alcuni pazienti, in particolare quelli con una storia familiare di difetti del tubo neurale, il rischio di difetti del tubo neurale nella prole associata alla terapia con Valproato materno (1-2%) o alla terapia con carbamazepina (0, 9% -l%) giustificano la considerazione della sostituzione di questi farmaci con un altro AED, come clonazepam. È stata descritta una sindrome fetale delle benzodiazepine, ma esistono informazioni incomplete se il clonazepam, quando usato in monoterapia, è teratogeno.

Se le convulsioni rispondono solo a Valproato o Carbamazepina, il dosaggio di entrambi i farmaci deve essere ridotto al minimo e gli integratori di acido folico somministrati per garantire livelli adeguati di acido folico nel sangue. La diagnosi prenatale con analisi del liquido amniotico di alfa-fetoproteine ​​(AFP) a 16 settimane e Ultrasonografia a 18-19 settimane dovrebbe essere offerta. Rimangono alcune divergenze sul fatto che l'amniocentesi per la quantificazione dell'AFP debba essere offerta di routine e se debba precludere le determinazioni AFP sieriche. Alcuni centri preferiscono le determinazioni del liquido amniotico alle misurazioni sieriche, perché quest'ultimo può perdere il 20-25% dei difetti del tubo neurale.

Altri sostengono che il rischio di difetti del tubo neurale è inferiore all'1% quando sia il valore AFP sierico che i risultati di un'ecografia sono normali. Questo dovrebbe essere valutato rispetto al rischio dell'8% di aborto associato all'amniocentesi.

L'approccio argomenta inoltre che l'Ultrasonografia ad alta risoluzione nelle mani di un esaminatore esperto può rilevare più del 94% dei difetti del tubo neurale e che l'amniocentesi dovrebbe essere riservata ai pazienti con elevati livelli sierici di AFP o per quelli che una ecografia non riesce a escludere un neurone difetto del tubo con qualsiasi affidabilità.

Con altri farmaci antiepilettici, come la fenitoina e il fenobarbitale, il rischio di tali malformazioni come difetti cardiaci e fessure facciali giustifica anche l'offerta di diagnosi prenatale mediante Ultrasonografia a 21-24 settimane. Secondo gli esperti, una visione a quattro camere a 18-19 settimane può escludere molte malformazioni cardiache incompatibili con la vita e una diagnosi anormale di difetti cardiaci fetali richiede l'uso dell'imaging color Doppler. Aplasia radiale bilaterale, un effetto raro ma specifico della terapia con valproato potrebbe anche essere diagnosticata con ultrasuoni.

Per quanto riguarda la fenitoina, prove preliminari suggeriscono che è possibile identificare feti ad aumentato rischio di malformazioni congenite indotte da fenitoina, incluso compromissione dello sviluppo intellettuale misurando l'attività dell'idrolasi epossidica negli amniociti fetali. Tale procedura richiede la coltura cellulare degli amniociti ottenuti durante l'amniocentesi.

Lavoro, consegna e nascita:

La maggior parte delle donne con epilessia ha un parto vaginale normale. La minaccia di asfissia fetale causata da ripetute crisi tonico-cloniche o da stato epilettico convulsivo durante il travaglio potrebbe giustificare una sezione cesareo elettiva. La sezione cesareo deve essere eseguita quando ripetute convulsioni tonico-cloniche non possono essere controllate durante il travaglio o quando la madre non è in grado di cooperare durante il travaglio a causa di una ridotta consapevolezza durante assenze ripetute o convulsioni parziali complesse.

Le convulsioni convulsive durante il travaglio e il parto devono essere trattate prontamente e sono meglio gestite dalle benzodiazepine per via endovenosa. Il Lorazepam per via endovenosa è consigliato come farmaco di scelta per interrompere frequenti attacchi durante il travaglio. Il disaccordo prevale sul fatto che la fenitoina debba essere usata per fermare le convulsioni ripetute durante il travaglio, perché la fenitoina inibisce la contrazione miometriale e può prolungare il travaglio.

Maggioranza considera prudente somministrare la vitamina K1 (20 mg / die) per via profilattica alla madre trattata con AED durante l'ultimo mese di gravidanza. Il neonato deve ricevere 1 mg di Vitamina K1 IM alla nascita come misura profilattica. La mortalità da questo disturbo emorragico postnatale è alta (> 30%), poiché il sanguinamento interno nelle cavità addominale e pleurica avviene entro le prime 24 ore e non si nota fino a quando il bambino non è sotto shock.

Il sangue del cordone ombelicale mostrerà diminuiti livelli di fattori di coagulazione e protrombina prolungata e tempi di tromboplastina parziale. Se due dei fattori di coagulazione II, VII, IX e X scendono al di sotto del 25% dei valori normali, sarà necessaria la somministrazione endovenosa di plasma congelato fresco.

AED's During Puerperium:

Se i dosaggi dell'AED sono aumentati durante la gravidanza, devono essere riportati ai livelli pre-gravidanza durante le prime settimane di Puerperio, per evitare tossicità. I livelli di droga devono essere controllati periodicamente per almeno i primi 2 mesi dopo la consegna

Tutti i quattro AED (Phenytoin, Carbamazepine, Phenobarbitone e Valproate) in prima linea nonché Primidone, Ethosuximide e Benzodiazepine sono misurabili nel latte materno. Gli anticonvulsivanti sono secreti nel latte materno e ingeriti dal bambino. Sono stati riportati sedazione e iperirritabilità. I neonati possono manifestare reazioni di astinenza da Fenobarbital dopo l'esposizione all'allattamento.

Il gruppo di lavoro dell'Organizzazione mondiale della sanità sulla lattazione umana e l'American Academy of Pediatrics non sono d'accordo sulla sicurezza del latte materno contenente etosuccimide, che può causare ipereccitabilità e scarsa poppata. I noti benefici per la salute del latte materno probabilmente superano i potenziali effetti sottili e teorici degli AED sul sistema nervoso.

Occasionalmente, le convulsioni si presentano per la prima volta durante la gravidanza. La gravidanza ha scarso effetto sull'uso di esami diagnostici e considerazioni sul trattamento. Le cause più comuni di convulsioni durante gli anni di gravidanza includono epilessia idiopatica, traumi, difetti congeniti, neoplasie, meningite, emorragia intracerebrale e tossicità da droghe o alcol.

Inoltre, la gravidanza predispone a determinate condizioni, come l'eclampsia, l'intossicazione da acqua, la porpora trombotica trombocitopenica, la trombosi venosa sinusale o corticale e l'embolio liquido amniotico. Le cause iatrogene comuni comprendono l'iponatriemia secondaria all'infusione endovenosa di fluidi durante il periodo intrapartum e l'uso di anestetici epidurali o parenterali.

Un singolo attacco di prima insorgenza che si risolve in pochi minuti di solito può essere gestito acutamente senza anticonvulsivanti. Una volta che il medico determina la causa del sequestro e se sono probabili ulteriori convulsioni, è possibile rivedere la necessità di farmaci anticonvulsivi. Non ci sono particolari considerazioni durante la gravidanza quando si tratta di uno stato epilettico generalizzato convulsivo potenzialmente fatale. La scelta del regime anticonvulsivante iniziale rimane controversa.

I medici concordano sul fatto che la familiarità con un regime di trattamento specifico e la sua pronta applicazione generalmente hanno le migliori possibilità di successo. La monoterapia con fenobarbital o lorazepam e le terapie combinate con fenitoina sono efficaci.

Encefalopatia ecclampica:

Preeclampsia (Toxemia Gravidarum) ed eclampsia rimangono le principali cause di morbilità e morte perinatale materna. Edema, proteinuria e ipertensione dopo 20 settimane di gestazione caratterizzano la sindrome della preeclampsia. Le crisi epilettiche e questa triade preeclamptic comprendono la sindrome di eclampsia. Definire i termini preeclampsia ed eclampsia in questo modo semplifica un disturbo complesso.

Manifestazioni importanti e comuni, come l'emorragia epatica, la coagulazione intravascolare disseminata Abruptio placentae, l'edema polmonare, il papilledema, l'oliguria, l'iperreflessia da mal di testa, le allucinazioni e la cecità sembrano relativamente trascurate in questa definizione. Occasionalmente, le crisi epilettiche possono precedere la triade clinica della preeclampsia.

La preeclampsia si sviluppa in circa il 4-8% delle gravidanze in studi prospettici. L'Eclampsia rappresenta quasi la metà delle emorragie intracraniche e circa la metà degli infarti cerebrali durante la gravidanza e il puerperio negli ospedali francesi. Negli Stati Uniti, le cifre sono inferiori, 14% e 24%, rispettivamente.

Ci manca uno specifico test di laboratorio per questo disturbo e la comprensione della patogenesi rimane incompleta. I genetisti hanno associato la preeclampsia a una variante molecolare del gene dell'angiotensinogeno e suggeriscono una possibile predisposizione genetica.

Alcuni autori postulano che il danno all'unità vascolare placentare fetale (come la placentazione difettosa) può rilasciare prodotti tossici per l'endotelio causando vasospasmo diffuso e lesioni organiche Nessuna di queste teorie spiega in modo soddisfacente la tendenza alla preeclampsia o all'eclampsia a colpire soprattutto le donne giovani e Primagravid.

Le condizioni considerate per le donne a maggior rischio di preeclampsia includono gesti multifetali, preeclampsia precedente, diabete mellito insulino-trattato e ipertensione cronica.

All'autopsia, c'è edema cerebrale, ipertensione Encefalopatia subaracnoidea, sub-corticale e emorragia petecchiale e infarto di più aree del cervello e del tronco cerebrale.

I lobi occipitali, i lobi parietali e le aree spartiacque si feriscono più facilmente. Sebbene una qualsiasi di queste lesioni possa causare convulsioni, il paziente non può convulsioni. Questa osservazione ha portato alla critica che la definizione di eclampsia esclusivamente sulla base di un attacco è troppo restrittiva.

Due teorie competono per spiegare la genesi della malattia cerebrale. Una pressione sanguigna elevata può superare la protezione che solitamente viene fornita dallo sfintere arteriolare precapillare. La perdita di autoregolazione porta quindi alla rottura di fragili capillari, con conseguente emorragia ad anello e trombosi. In alternativa, la disfunzione endoteliale cerebrale diffusa può far precipitare il vasospasmo cerebrale generalizzato, producendo la stessa patologia.

L'entità dell'innalzamento della pressione arteriosa e la quantità di Proteinuria definiscono una grave preeclampsia. Circa il 4-14% delle gravidanze preeclamptiche sviluppano una sindrome chiamata HELLP - un acronimo per emolisi, enzimi epatici elevati e piastrine basse.

La sindrome di HELLP è stata considerata una forma di preeclampsia grave con un'alta frequenza di lesioni materne e fetali. I pazienti lamentano malessere, nausea, dolore al quadrante superiore destro e vomito. Occasionalmente la sindrome HELLP si presenta senza la triade della preeclampsia ed è considerata un'entità clinica separabile.

La terapia abituale per la preeclampsia comporta una gestione attenta e farmaci antipertensivi. Una pressione sistolica maggiore di 169 mm Hg o una pressione diastolica superiore a 109 mm Hg è considerata grave.

Una revisione della letteratura mondiale sulla terapia ha trovato supporto per il trattamento dell'ipertensione grave con idralazina, labetalolo o nifedipina. Per ipertensione lieve (pressione sistolica> 140 mm Hg o pressione diastolica di 90 mm Hg), la metildopa è considerata terapia di prima linea e il labetalolo, il pindololo, l'oxprenololo e la nifedipina sono un trattamento di seconda linea.

La grave sindrome preeclampsia, eclampsia o HELLP richiede una terapia definitiva. Tutti i prodotti gestazionali devono essere rimossi dall'utero mediante parto vaginale o cesareo. Comunemente, le donne vengono consegnate entro 24-48 ore dalla presentazione.

Il solfato di magnesio per via parenterale è ampiamente usato per trattare i sintomi della preeclampsia grave in attesa di parto. In un ampio studio clinico, le donne che presentavano un parto con ipertensione indotta dalla gravidanza hanno ricevuto fenitoina o solfato di magnesio.

Tra le donne che ricevono il magnesio, meno convulsioni sviluppate (Lucas et al., 1995) (13). In un'analisi separata delle donne con eclampsia, il solfato di magnesio ha ridotto convulsioni ricorrenti meglio dei regimi utilizzando diazepam o fenitoina (Eclampsia Trial Collaborative Group 1995) (14). Il meccanismo di azione rimane poco chiaro.

La teoria più coerente suggerisce che il solfato di magnesio influenzi la patogenesi della malattia cerebrale causando convulsioni, piuttosto che il funzionamento di tutti gli anticonvulsivi stessi. Di solito, il farmaco viene continuato per un giorno dopo il parto. Gli agenti antiepilettici comunemente usati per prevenire e controllare le convulsioni eclamptiche includono barbiturici, fenitoina e benzodiazepine.

Per alcune donne, la porpora trombocitopenica e la sindrome emolitica uremica possono sovrapporsi o complicare la tossiemia e la sindrome di HELLP. La morte e la grave malattia rieurologica sono comuni. Ci può essere una migliore sopravvivenza con l'uso della trasfusione di plasma e plasmaferesi.

L'aspirina a basso dosaggio per prevenire l'eclampsia è risultata efficace in piccoli studi, ma studi più ampi su donne ad alto rischio di preeclampsia non hanno mostrato alcun beneficio con aspirina 60 mg al giorno (Caritis et al., 1998) (15). Alcuni ricercatori sostengono che la combinazione di aspirina con chetanserina, un bloccante selettivo del recettore della serotonina-2, può prevenire la preeclampsia in donne con ipertensione diagnosticata prima della gestazione di 20 settimane (Steyn e Odendaal 1997) (16).