Principali complessi di istocompatibilità e antigeni che presentano cellule (con figure)

Principali complessi di istocompatibilità e antigeni che presentano cellule!

Antigen Presenting Cells (APCs):

Le cellule che processano e presentano antigeni estranei in una forma che può essere riconosciuta dalle cellule T sono chiamate cellule che presentano antigeni.

Praticamente qualsiasi cella può agire come APC. Pertanto tutte le celle dovrebbero essere chiamate APC. Tuttavia, convenzionalmente, le cellule (macrofagi, monociti, cellule B e cellule dendritiche) che presentano antigeni estranei in associazione con molecole MHC di classe II a cellule T helper (CD4 ⁺ ) sono chiamate cellule presentanti l'antigene in quanto catturano una vasta gamma di sostanze e presentarli alle cellule T helper.

Mentre le cellule che presentano antigeni estranei insieme alle molecole di classe I MHC alle cellule citotossiche T (CD8 ⁺ ) sono chiamate cellule bersaglio. Le cellule virali infette sono le cellule bersaglio importanti. Anche le cellule autonome alterate come le cellule tumorali e le cellule trapiantate sono chiamate cellule bersaglio.

Le cellule importanti che presentano l'antigene sono:

io. Monociti e macrofagi

ii. Cellule dendritiche

iii. Celle B

I macrofagi sono ampiamente distribuiti nel corpo e hanno capacità fagocitica. Quindi svolgono un ruolo primario nella presentazione degli antigeni di molti microbi che entrano nel corpo. Inoltre, i macrofagi hanno recettori Fc, attraverso i quali possono inghiottire antigeni rivestiti di anticorpo e successivamente presentare questi antigeni alle cellule T.

A seconda della posizione nel corpo, le cellule dendritiche hanno nomi diversi. Nell'epidermide della pelle sono chiamate cellule di Langerhans e negli organi linfoidi sono chiamate cellule interdigitanti. Sono derivati ​​dal midollo osseo e hanno la forma di un ragno a causa delle estensioni dei processi citoplasmatici, chiamati dendriti.

Ma esprimono abbondanti molecole di MHC di Classe II sulla loro superficie e presentano antigeni alle cellule T helper. Possono migrare attraverso il sangue o la linfa. (Ad esempio, pochi minuti dopo l'applicazione di una sostanza chimica sulla pelle, le cellule di Langerhans trasportano gli antigeni chimici ai linfonodi regionali, presentano l'antigene alle cellule T helper e danno inizio alle risposte immunitarie.)

Le cellule B non hanno una significativa attività fagocitaria. Eppure catturano l'antigene attraverso le loro immunoglobuline di superficie e interiorizzano l'antigene nella cellula. L'antigene internalizzato viene successivamente presentato alla cellula T helper.

Principali proteine ​​complesse di istocompatibilità:

Negli anni '30 si è riscontrato che l'accettazione o il rifiuto di un innesto di tessuto da un animale (donatore) ad un altro animale (ricevente) dipende da un particolare gruppo di antigeni in entrambi gli animali. Se il gruppo antigene è simile tra il donatore e gli animali riceventi, l'innesto è stato accettato; altrimenti l'innesto è stato rifiutato.

L'antigene di istocompatibilità nome è stato coniato per questi antigeni coinvolti nell'accettazione o rigetto dell'innesto. (Istocompatibilità = la capacità di accettare trapianti di tessuto da un individuo con un altro individuo.) Successivamente è stata trovata una particolare regione di cromosoma che gioca un ruolo predominante nell'accettazione dell'innesto o nel rigetto del trapianto. Questa regione di cromosoma era chiamata maggiore istocompatibilità (complesso MHO.

Il sistema immunitario è sotto il controllo dei geni. Molti dei geni che regolano le funzioni immunitarie si trovano in una regione cromosomica nota come complesso maggiore di istocompatibilità (MHC). Di tutti i geni coinvolti nell'istocompatibilità, i geni MHC svolgono ruoli importanti e quindi viene dato il nome del complesso maggiore di istocompatibilità.

MHC è stato originariamente trovato dal suo ruolo nel trapianto. Ora si riconosce che l'MHC svolge anche molti altri ruoli importanti nelle reazioni immunitarie come la presentazione dell'antigene ai linfociti e l'interazione tra le cellule linfoidi.

Esistono due classi di geni MHC denominati geni MHC di classe 1 e MHC di classe II e le molecole proteiche codificate da questi geni sono denominate rispettivamente proteine ​​MHC di classe I e MHC di classe II. Ogni proteina MHC lega un peptide antigene.

Tutte le cellule nucleate (eccetto le cellule spermatiche) e le piastrine nelle molecole di MHC di classe I espressa umana sulla loro superficie. Ma le molecole MHC di classe II sono espresse principalmente sulla superficie di monociti, macrofagi, cellule B e cellule dendritiche (Tabella 11.1). Le molecole MHC di classe II vengono anche chiamate antigeni della laud (antigeni della risposta immunitaria).

Le strutture delle proteine ​​MHC di classe I e di classe II sono riportate nella Figura 11.1. Le molecole di classe I e di classe II sono espresse come proteine ​​di superficie legate alla membrana in cui le loro caratteristiche polimorfiche sono orientate verso l'esterno della cellula. Ogni proteina MHC è composta da due catene polipeptidiche non covalentemente collegate.

Struttura della proteina MHC di classe I:

La molecola MHC di classe I è composta da:

io. Una catena α 44.000-dalton (una glicoproteina) codificata dal gene della classe I nel cromosoma 6, e

ii. Una microglobulina 12.000-dalton β ₂ codificata da un gene nel cromosoma 15.

Il terminale carbossilico della catena è ancorato alla membrana citoplasmatica della cellula. La porzione extracellulare di una catena è piegata in tre domini distinti chiamati α ₁, α ₂ e α ₃ .

La porzione extracellulare di un dominio è associata a un polipeptide più piccolo chiamato a ₁ microglobulina. L'associazione di β ₂ microglobulina con il dominio al è fondamentale per stabilizzare la molecola di classe I e per facilitarne il trasporto sulla superficie cellulare.

Il solco legante l'antigene peptidico della molecola di classe I (cioè il sito, dove il peptide antigene si lega alla molecola di classe I) è formato dalla fessura tra i domini α ₁ e α ₂ . Il dominio a3 si lega alla molecola CDS sulla cellula CD8 ⁺ T durante la presentazione dell'antigene.

β ₂ Microglobulina:

β ₂ microglobulina è un peptide non glicosilato. È legato al dominio di classe I una catena al di fuori della membrana plasmatica. β ₂ microglobulina non è ancorata alla membrana cellulare. Sebbene la microglobulina β ₂ sia associata al complesso dell'antigene I della classe MHC, non costituisce la parte del sito di legame dell'antigene della molecola di classe I. Tuttavia β ₂ è necessario per l'elaborazione e l'espressione della molecola di classe I. Se una cellula congenitamente manca della microglobulina P2, le molecole di classe I non sono espresse da quella cellula.

Struttura della proteina MHC di classe II:

Le molecole MHC di classe II sono dimeri formati da una catena (31.000-dalton) e una catena β (27.000-dalton). I terminali carbossilici di entrambe le catene sono ancorati alla membrana cellulare. La catena a ha due domini (α ₁ e α ₂ ) e la catena β ha due domini (β ₁ e β ₂ ). La scanalatura di legame del peptide antigene è formata da domini α ₁ e β ₁ . La molecola CD4 sulla cellula T CD4 ⁺ contatta il dominio β ₂ .

Microrganismi extracellulari e intracellulari:

Dopo essere entrati nell'ospite se i microrganismi vivono al di fuori della cellula ospite, vengono chiamati microrganismi extracellulari. I microrganismi, che vivono all'interno della cellula ospite, sono chiamati microrganismi intracellulari. I meccanismi con cui i microbi extracellulari e i microbi intracellulari sono riconosciuti dal sistema immunitario sono diversi.

Di conseguenza, anche i meccanismi effettori con cui vengono uccisi i microbi extracellulari e i microbi intracellulari sono diversi. In generale, i microbi intracellulari sono riconosciuti per via di classe I e uccisi dal meccanismo immunitario (CMI) cellulo-mediato. Considerando che, i microbi extracellulari sono riconosciuti attraverso la via di classe II e uccisi dal meccanismo umorale.

Riconoscimento di antigeni stranieri da parte dei linfociti T:

Per una risposta immunitaria efficace contro gli antigeni estranei, le cellule T devono essere attivate contro gli antigeni estranei. L'attivazione delle cellule T è fondamentale per i meccanismi effettori coinvolti nell'eliminazione degli antigeni estranei.

Prima di lanciare le risposte del sistema immunitario, le cellule T devono sapere che l'antigene estraneo è entrato nell'ospite. Le cellule T non riconoscono gli antigeni direttamente da soli. (Mentre, le cellule B riconoscono e legano direttamente gli antigeni nei fluidi corporei attraverso le immunoglobuline di superficie sulle membrane delle cellule B.) Le cellule T richiedono altre cellule chiamate cellule antigene-presentanti (APC) per presentare loro gli antigeni. (ad esempio, il poliziotto cattura un ladro e lo porta all'ispettore della polizia per ulteriori azioni contro il ladro.) Esistono due modi con cui gli APC presentano gli antigeni alle cellule T, chiamate pathway di classe I e di classe II. Dopo aver riconosciuto l'antigene attraverso l'APC, la cellula T si attiva e monta le risposte immunitarie contro l'antigene.

Elaborazione dell'antigene e presentazione dell'antigene dagli APC ai linfociti T:

Il sistema immunitario acquisito riconosce principalmente gli antigeni proteici su sostanze estranee. Gli APC scindono gli antigeni proteici estranei in piccoli peptidi e quindi presentano questi antigeni peptidici brevi alle cellule T. Il processo di scissione delle proteine ​​estranee in peptidi da APC è chiamato elaborazione dell'antigene e il processo di rendere questi peptidi antigenici accessibili per il riconoscimento da parte delle cellule T è chiamato presentazione dell'antigene.

Esistono due modi di elaborazione e presentazione degli antigeni da parte degli APC chiamati pathway di classe I e percorso di classe II.

Percorso di classe I (citosolico):

Il virus vive all'interno della cellula ospite (e quindi viene chiamato microbo intracellulare) e utilizza la macchina cellulare ospite per produrre proteine ​​virali. Le proteine ​​virali che sono sintetizzate all'interno della cellula ospite sono presentate sulla superficie della cellula ospite infetta attraverso un percorso chiamato pathway di classe I (Figure 11.2 e 11.3).

Proteasome e LMP:

I livelli di proteine ​​all'interno di una cellula eucariotica sono regolati dalla sintesi proteica e dalla degradazione delle proteine. Le proteine ​​all'interno di una cellula sono degradate in peptidi corti da un complesso di proteasi citosolico chiamato proteasoma (Figura 11.3). Il proteasoma è una grande particella cilindrica costituita da quattro anelli di subunità proteiche con un canale centrale di 10-50A. una piccola proteina chiamata ubiquitina è attaccata alla proteina da degradare dal proteasoma. Si ritiene che la degradazione della proteina coniugata con ubiquitina avvenga all'interno del charmel centrale del proteasoma.

Fig. 11.2:

Diagramma schematico della via di classe I dell'elaborazione dell'antigene e della presentazione dell'antigene. Il genoma virale nel nucleo della cellula ospite infetta da virus viene trascritto e tradotto in peptidi virali. Il peptide virale è complessato con la molecola MHC di classe I della cellula ospite per formare il complesso del peptide I-virale di classe MHC. Il complesso è espresso sulla superficie della membrana cellulare infetta da virus e presentato alla cellula T CD8 +. Il recettore delle cellule T del ceile CD8 ⁺ T si lega al complesso del peptide virale di classe II MHC e il legame porta all'attivazione della cellula T CD8 ⁺ contro il peptide virale

LMP2, LMP7 (entrambi codificati da geni nel complesso MHC) e LMP 10 (codificati dal gene non nel complesso MHC) sono piccole proteine. Le proteine ​​LMP2, LMP7 e LMPIO vengono aggiunte al proteasoma. L'aggiunta di LMP2, LMP7 e LMPIO al proteasoma modifica l'attività proteolitica del proteasoma, in modo che i peptidi che possono legarsi preferenzialmente alle molecole MHC di classe I siano generati dal proteasoma.

Livelli aumentati di IFNγ inducono la produzione di LMP2, LMP7 e LMPIO.

Trasportatore associato all'elaborazione dell'antigene (TAP):

Il trasportatore associato all'elaborazione dell'antigene è una proteina di RER a membrana. TAP consiste di due catene proteiche designate TAP1 e TAP2, che si estendono sulla membrana RER (Figura 11.3). TAP appartiene alla famiglia delle proteine ​​della cassetta di legame ATP, che mediano il trasporto ATP-dipendente di aminoacidi, peptidi, zuccheri e ioni. TAP ha più affinità con i peptidi da 8 a 13 amminoacidi, che è la lunghezza ottimale del peptide adatta per legarsi alla molecola MHC di classe I.

TAP sembra trasportare peptidi con aminoacidi carbossilminici idrofobi o basici, che sono i residui di ancoraggio preferiti per le molecole di classe I MHC. Pertanto, sembra che i peptidi di trasporto TAP siano adatti per il legame con le molecole di classe I MHC.

I geni TAP1 e TAP2 si trovano all'interno della regione di classe II del complesso MHC adiacente ai geni LMP2 e LMP7.

I virus infettano quasi tutti i tipi di cellule nucleate umane. Tutte le cellule nucleate in molecole di MHC di classe I espresse umane sulle loro membrane cellulari. Pertanto, qualsiasi cellula nucleata nell'uomo è in grado di presentare gli antigeni virali (se la cellula è infettata dal virus) sulle loro membrane cellulari che portano al riconoscimento della cellula infetta da virus dalle cellule T CD8 ⁺ . Di conseguenza, il virus non può nascondersi dall'attacco immune e l'uomo supera l'infezione virale.

Figure 11.3A e B: (A) Schema schematico dell'assemblaggio delle catene polipeptidiche IVIHC di classe I e del peptide virale e dell'espressione del complesso peptidico virale di classe I MHC sulla membrana superficiale della cellula presentatrice di antigeni.

Il genoma virale nella cellula ospite infetta da virus viene trascritto e tradotto in polipeptide virale. Il proteasoma degrada il polipeptide virale in peptidi virali brevi. TAP trasporta i peptidi virali brevi nel reticolo endoplasmatico ruvido (RER). All'interno del RER, il peptide virale si lega alla molecola MHC di classe I per formare il complesso del peptide I-virale di classe MHC. Il complesso lascia la RER e raggiunge il Golgi. Dal Golgi, il complesso esce come una vescicola esocitica.

La membrana della vescicola esocitica si fonde con la membrana cellulare della cellula ospite infetta da virus, risultando nell'espressione del complesso sull'aspetto esterno della cellula, dove può essere riconosciuta dalla cellula T CD8 ⁺, e (8) Schema schematico di assemblaggio del complesso peptidico virale di classe I MHC all'interno del RER.

All'interno della RER, la calnexina si associa alla catena della classe MHC. La microglobulina Pg si associa alla catena della classe e la calnexina viene rilasciata dalla catena α. La calricetina e il tapasin si associano alle catene di classe la e Pg. Il peptide virale che entra nel RER si lega alla molecola di classe I MHC. Successivamente, calreticulina e tapasina si dissociano dalla molecola di classe I

Ogni cellula ha un enorme potenziale per presentare un numero di peptidi antigenici derivati ​​da qualsiasi virus, che ha infettato la cellula. Ciò aumenta la possibilità che la cellula infetta venga riconosciuta e uccisa da diverse cellule T citotossiche con diversa specificità antigenica.

Percorso di classe II (endocitico):

A differenza dei virus, la maggior parte dei batteri sono extracellulari (cioè i batteri vivono e si moltiplicano all'esterno della cellula ospite). I macrofagi sono le cellule fagocitiche più importanti. I macrofagi inglobano i batteri nell'ambiente esterno attraverso un processo chiamato endocitosi (fagocitosi e pinocitosi). L'endosoma contenente i batteri si fonde con il lisosoma. I lisosomi contengono più di 40 idrolasi acido-dipendenti tra cui proteasi, nucleasi, glicosidasi, lipasi, fosfatasi e fosfatasi. Gli enzimi lisosomiali scindono le proteine ​​batteriche in numerosi frammenti di peptidi corti. Il breve frammento di peptide antigene batterico è complessato nella molecola MHC di classe II e presentato al recettore delle cellule T delle cellule T CD4 + (Fig. 11.4).

Fig. 11.4: Schema della via di classe II dell'elaborazione dell'antigene e della presentazione dell'antigene.

I batteri nell'ambiente extracellulare sono inghiottiti dai macrofagi. La membrana fagosoma si fonde con le membrane lisosomali e gli enzimi nei lisosomi scindono i batteri in frammenti di peptidi corti. La molecola MHC di classe II si lega con il peptide batterico per formare il complesso del peptide batterico di classe II MHC.

Il complesso è espresso sulla superficie del macrofago e presentato alla cellula T CD4 ⁺ . Il TCR della cellula T CD4 ^{+ si} lega al complesso del peptide batterico di classe II MHC sulla superficie dei macrofagi. Di conseguenza, la cellula T CD4 ⁺ viene attivata contro il peptide batterico nel complesso del peptide batterico di classe II MHC

Fasi sequenziali di legame della molecola di classe II con il peptide di antigene batterico:

La molecola MHC di classe II è costituita da due catene polipeptidiche chiamate catena e catena P (Fig. 11.1). Come la molecola MHC di classe I, anche la molecola MHC di classe II viene sintetizzata sui polisomi lungo il reticolo endoplasmatico ruvido (RER). La molecola di classe n è destinata a legare i peptidi derivati ​​dall'ambiente extracellulare della cellula.

Pertanto la molecola di classe II non dovrebbe legarsi a peptidi endogeni (come i peptidi virali), che entrano anche nel RER. Il legame del peptide endogeno alla molecola di classe II è impedito da una catena polipeptidica chiamata "catena invariante". La catena invariante si associa al solco legante l'antigene della molecola MHC di classe II e impedisce il legame del peptide endogeno alla molecola di classe II. Anche la catena invariante sembra giocare un ruolo importante nella piegatura delle catene polipeptidiche a e P della molecola di classe II e la loro uscita dal RER al complesso di Golgi (Figura 11.5).

↓

Il complesso di catene della classe Il-invariant viene trasportato dal RER al complesso del Golgi e dal complesso del Golgi all'inizio dell'endosoma. Il complesso si muove da endosoma precoce a endosoma tardivo. Gli enzimi proteolitici negli endosomi degradano la catena invariante. Ma un breve frammento di peptide chiamato CLIP (peptide a catena invariante di classe II associato) rimane nel solco legante il peptide della molecola di classe II.

↓

Dal tardo endosoma il complesso raggiunge il lisosoma, che contiene i peptidi dell'antigene batterico. All'interno del lisosoma viene rimosso il frammento di CLIP e il peptide dell'antigene batterico si lega al solco del peptide della molecola di classe II. La rimozione di CLIP e il caricamento del peptide antigene nella molecola di classe II è catalizzata da un'altra proteina chiamata proteina HLA-DM (codificata dal gene HLA-DM).

↓

Quindi il lisosoma contenente il complesso di peptidi Il-antigene di classe si sposta sulla membrana cellulare. La membrana del lisosoma si fonde con la membrana cellulare, risultando nella visualizzazione del complesso peptidico di antigene Il di classe verso l'aspetto esterno della cellula.

↓

Il complesso di peptidi Il-antigene della classe MHC sulla superficie cellulare viene presentato alla cellula T helper (CD4 ⁺ ).

Fig. 11.5:

Schema schematico delle fasi sequenziali di legame della molecola MHC di classe II con il peptide antigene batterico. Le catene α e β MHC classe II sono sintetizzate all'interno del RER. Il solco legante l'antigene della molecola di classe II è occupato da una catena polipeptidica chiamata "catena invariante".

La molecola di classe II insieme alla catena invariante viene trasportata al complesso di Golgi e quindi a quella endosomiale. Nel tardo endosoma, la catena di Invariante è degradata, ma un piccolo peptide chiamato CLIP rimane nel solco di legame del peptide. All'interno del lisosoma, il frammento CLIP viene rimosso e il peptide dell'antigene batterico viene caricato nel solco legante l'antigene per formare il complesso del peptide batterico di classe II MHC. La membrana lisosomiale si fonde con la membrana dei macrofagi ed esprime il complesso del peptide batterico di classe II MHC sull'aspetto esterno del macrofago, dove può essere riconosciuto dalla cellula T CD4 ⁺

La via di classe II è anche chiamata "via esogena" dell'elaborazione dell'antigene perché agisce principalmente su proteine ​​catturate dall'esterno dell'APC.

All'interno della cellula, le molecole di classe I e di classe II viaggiano in diverse vie e sono complesse rispetto ai peptidi antigenici in diversi compartimenti. Questo tipo di compartimentazione aiuta le molecole di classe I e di classe II ad acquisire peptidi antigeni derivati ​​da due diverse fonti (cioè fonti intracellulari ed extra-celluari). Le molecole di classe I si legano ai peptidi (come i peptidi virali) sintetizzati all'interno della cellula ospite e il legame si verifica nella RER (Tabella 11.2). D'altra parte, le molecole di classe II non si legano ai peptidi sintetizzati all'interno della cellula ospite. Le molecole di classe II si legano ai peptidi derivati ​​dall'ambiente extracellulare e il legame si verifica all'interno dei lisosomi contenenti i peptidi extracellulari.

Si dovrebbe notare che nella via di classe II, i peptidi antigeni estranei non sono sintetizzati all'interno delle cellule ospiti. (Al contrario, i peptidi antigeni estranei sono sintetizzati all'interno delle cellule ospiti nella via di I classe).

Nei momenti di bisogno sono migliorate la processazione dell'antigene e la presentazione dell'antigene da parte di una cellula. Ad esempio, IFNγ induce l'espressione di entrambe le molecole di classe I e di classe II su cellule ospiti, con conseguente aumento della presentazione dell'antigene alle cellule T.

Al contrario, alcuni microbi possono regolare (cioè diminuire) l'espressione delle molecole MHC. A causa della down regulation dell'espressione della molecola MHC, diminuisce anche il numero di peptidi dell'antigene. Di conseguenza, diminuiscono anche le possibilità di espressione degli antigeni microbici e il microbo fuoriesce dall'essere ucciso. (Ad esempio, il virus Herpes simplex produce alcune proteine ​​che bloccano il percorso della classe I in una cellula infetta da virus simplex di Herpes).

Differenze nelle risposte immunitarie indotte da vaccini uccisi / peptidi e vaccini virali vivi:

I vaccini uccisi / peptidici vengono inghiottiti dai macrofagi e processati attraverso la via di classe II (perché i vaccini uccisi / peptidi vengono inghiottiti dall'esterno dei macrofagi e non si moltiplicano nei macrofagi). Ciò si traduce nella presentazione degli antigeni del vaccino / del peptide uccisi dai macrofagi attraverso la via di classe II ai linfociti T CD4 ⁺ . Il vaccino ucciso / peptide si lega anche alle immunoglobuline di superficie sulle cellule B e attiva le cellule B.

Le cellule B attivate ricevono aiuto dalle cellule T CD4 ⁺ attivate e secernono anticorpi contro l'antigene del vaccino ucciso / peptidico. Pertanto, gli anticorpi svolgono un ruolo importante nella protezione contro i microbi, contro cui sono stati somministrati i vaccini uccisi / peptidici. I vaccini uccisi / peptidi non infettano alcuna cellula e si moltiplicano all'interno della cellula ospite. Pertanto gli antigeni del vaccino ucciso / peptidico non vengono presentati insieme alle molecole MHC di classe I e le risposte delle cellule T CD8 ⁺ non sono indotte nei loro confronti.

Considerando che i vaccini virali vivi infettano le cellule ospiti e si moltiplicano all'interno delle cellule ospiti. Di conseguenza, gli antigeni virali associati alle molecole MHC di classe I vengono presentati ai linfociti T citotossici. Ciò si traduce nello sviluppo di risposte immunitarie citotossiche contro gli antigeni virali. Tuttavia, gli anticorpi sono anche indotti contro i vaccini virali vivi. (Alcuni dei virus vivi nel vaccino muoiono o vengono uccisi dal meccanismo immunitario.I virus uccisi vengono inghiottiti dai macrofagi e presentati in associazione con le molecole di classe II MHC alle cellule T helper.

Di conseguenza, sono indotte risposte di cellule T helper contro il virus. Alcuni dei virus vivi o morti del vaccino possono legarsi direttamente all'immunoglobulina superficiale delle cellule B e indurre una risposta anticorpale. Così anche gli anticorpi si formano dopo la vaccinazione virale.) Ma gli anticorpi non entrano nelle cellule viventi e attaccano i virus intracellulari. Quindi le risposte citotossiche delle cellule T sono le principali risposte protettive indotte dai vaccini virali vivi. Tuttavia, gli anticorpi possono attaccare il virus:

un. nell'intervallo tra il momento dell'entrata del virus nell'host e la sua entrata nella cellula ospite, e

b. nell'intervallo di tempo tra il rilascio del virus da una cellula infetta e la sua successiva entrata in un'altra cellula.

Attivazione dei linfociti T:

I linfociti T helper o citotossici vengono attivati ​​in seguito al legame dei loro recettori di cellule T (TCR) con i complessi peptidici dell'antigene molecolare MHC sulle superfici degli APC.

Il peptide antigene complesso alla molecola MHC ha due distinti siti di interazione:

io. Il sito antigene che interagisce con il TCR è chiamato epitopo.

ii. L'altro sito di interazione che interagisce con la molecola MHC è chiamato agretope. TCR su cellula T è un complesso di 8 proteine ​​transmembrana. Tra questi, le catene α e β si legano al peptide antigene nel complesso peptidico dell'antigene MHC. Le altre 6 catene proteiche del TCR sono chiamate complessi CDS.

L'attivazione della cellula T richiede due legami tra il TCR delle cellule T e il complesso del peptide dell'antigene molecola-MHC su APC.

Attivazione di cellule T helper:

L'attivazione della cellula T helper richiede i seguenti due collegamenti:

io. Le catene α e β di TCR delle cellule T helper si legano al peptide antigene nel complesso peptidico Il-antigene della classe MHC.

ii. La molecola CD4 su cellule T helper si lega al dominio p2 della molecola MHC di classe II.

Su questi due collegamenti, il complesso CD3 di TCR converte il riconoscimento dell'antigene in segnali transmembrana. I segnali attivano la cellula T helper.

Attivazione delle cellule T citotossiche:

L'attivazione delle cellule T citotossiche richiede i seguenti due attacchi:

io. Le catene α e β del TCR delle cellule T citotossiche si legano al peptide antigene nel complesso peptidico dell'antigene di classe I MHC su APC.

ii. La molecola CD8 della cellula T citotossica si lega al dominio α ₃ della molecola MHC di classe I.

Su questi due legami, il complesso CDS di cellule T citotossiche invia segnali nella cellula T citotossica, portando all'attivazione di cellule T citotossiche.

Restrizione MHC delle cellule T:

Dobbiamo capire il significato di "restrizione MHC delle cellule T". "Cella T con limitazione della MHC di Classe I" significa che la cellula T riconosce l'antigene solo quando l'antigene è presentato insieme alla molecola MHC di classe I. Pertanto le cellule T CD8 ⁺ sono cellule T con restrizioni di classe I.

"Cellula T con limitazione della MHC di Classe II", significa che la cellula T riconosce l'antigene solo con la molecola MHC di classe II. Quindi le cellule T CD4 ⁺ sono cellule T con restrizioni di classe II.

La restrizione di classe I o di classe II è un fattore importante nel determinare il tipo di risposta immunitaria indotta da un particolare antigene. Gli antigeni virali sono complessati in molecole di classe I e presentati a cellule T CD8 ⁺ che uccidono le cellule ospiti infette da virus. Considerando che, molti antigeni batterici sono complessati con molecole di classe II e riconosciuti da cellule helper CD4 ⁺ T che portano alla risposta anticorpale.

Antigene leucocitario umano HLa / complesso:

Negli anni '50 si scoprì che le persone che avevano più trasfusioni di sangue e le donne, che erano state incinte diverse volte, avevano alcuni anticorpi nel siero, che reagivano con leucociti di altri umani. Le glicoproteine ​​della membrana leucocitaria, che hanno reagito con questi anticorpi, sono state definite antigeni dei leucociti umani (HLA).

Ora il termine HLA è usato come sinonimo delle proteine ​​del complesso istocompatibile umano (MHC).

I geni nel complesso HLA codificano le proteine ​​MHC. Nell'uomo, il complesso HLA si trova sul braccio corto del cromosoma 6, circa 15 centimetri (distanza mappa ricombinante) dal centromero. Il complesso HLA si estende su circa 4000 kb e più di 100 geni si trovano all'interno della regione HLA.

Nel mouse, i geni MHC sono presenti sul cromosoma 17 e si chiama complesso H-2.

La regione complessa del gene HLA umano è descritta per avere due regioni, regione di classe I e regione di classe II (Figura 11.6).

Geni di classe I:

La regione del gene HLA di classe I si trova all'estremità telomerica del complesso HLA. Ci sono molti geni nella regione di I classe.

io. Esistono tre geni di classe I noti come HLA-A, HLA-B e HLA-C e le proteine ​​codificate da essi (HLA-A, HLA-B e HLA-C, rispettivamente) sono chiamate proteine ​​di istocompatibilità di classe I MHC .

ii. I geni per le citochine, il fattore di necrosi tumorale a (TNFa) e il fattore di necrosi tumorale P (TNPP) si trovano vicino al locus HLA-B.

iii. Un altro gene chiamato gene HLA-G si trova anche nella regione di classe I.

Geni di classe II:

Anche la regione del gene HLA di classe II ha molti geni.

io. Esistono tre geni di classe II, noti come HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR e le proteine ​​codificate da loro (rispettivamente HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR) sono chiamate proteine ​​di classe II MHC .

ii. Gene per "trasportatore di peptide antigenico-l" (TAP-1).

iii. Gene per "trasportatore di peptide antigene-2" (TAP-2).

iv. Gene per "proteina a basso peso molecolare 2" (LMP2).

v. Gene per "proteina a basso peso molecolare 7" (LMP7).

VI. Il locus del gene HLA-DM si trova anche nella regione di classe II.

vii. Oltre a questi geni ci sono altri geni le cui funzioni sono sconosciute.

In un individuo, il complesso HLA in un cromosoma ha tre loci di classe I (HLA-A, HLA-B e HLA-C) e tre loci di classe II (HLA-DP, HLA-DQ e HLA-DR). Un individuo ha una coppia di cromosomi, uno dal padre e uno dalla madre. Pertanto ogni individuo ha sei loci di classe I (due HLA-A, due HLA-B e due loci HLA-C) e sei loci di classe II (due loci HLA-DP, due HLA-DR e due loci HLA-DQ).

Il polimorfismo è il termine applicato a un locus del gene che trasporta due o più alleli da diversi membri della popolazione (al contrario, il locus del gene monomorfico porta lo stesso allele in tutti i membri della popolazione.) Ci sono molte versioni alternative di ciascun gene MHC che produce proteine ​​con sequenze leggermente diverse (cioè ci sono più alleli diversi di ciascun gene).

Il numero di alleli riconosciuti di ciascun locus (come da HLA Informatics Group dell'Anthony Nolan Bone midollo fiduciario) è:

Alleli HLA-A-124

Alleli HLA-B-258

Alleli HLA-DR-265

Alleli HLA-DQ-58

Alleli HLA-DP-99

La diversità di questo tipo è chiamata polimorfismo allelico. Per inciso, i geni HLA sono il sistema genetico più polimorfico conosciuto. Quasi tutto il polimorfismo tra gli alleli HLA coinvolge sequenze di amminoacidi situate all'interno e attorno al solco di legame peptidico dell'antigene delle proteine ​​MHC.

In un individuo, tutti i geni HLA sono espressi in modo codominante. Quindi ci sono sei proteine ​​di classe I (due HLA-A, due HLA-B e due proteine ​​HLA-C) e sei proteine ​​di classe II (due HLA-DP, due HLA-DQ e due proteine ​​HLA-DR) sul superficie della cella.

Quando entrambi i cromosomi in un singolo codice codificano la stessa proteina HLA, si dice che l'individuo sia omozigote rispetto al particolare gene HLA (ad esempio entrambi i cromosomi codice HLA-A6). Se i geni in due cromosomi in un codice individuale hanno diverse proteine ​​HLA, si dice che l'individuo sia eterozigote rispetto al particolare gene HLA (ad esempio un codice cromosomico HLA-6 e altri codici cromosomici HLA-8).

I geni TAP-1 e TAP-2 codificano per proteine ​​coinvolte nella via endogena dell'elaborazione dell'antigene.

Geni MHC non classici:

Le proteine ​​codificate dai geni non classici sono strutturalmente simili alle proteine ​​di classe I o di classe II, ma hanno ruoli diversi nell'immunità (ad esempio la proteina HLA-G controlla le risposte immunitarie all'interfaccia fetale-materna).

Pertanto, il complesso del gene HLA ha molti geni strettamente collegati, molti dei quali sono coinvolti nell'elaborazione e nella presentazione dell'antigene. Tuttavia, pochi altri geni (come i geni per il fattore di necrosi tumorale α e β fattori complementari C2, C4, B e F) in questa regione hanno altre funzioni. Il significato della loro associazione con i geni MHC non è noto.

Presentazione di Third Pathway of Antigen:

Solitamente le proteine ​​/ glicoproteine ​​sono in grado di indurre risposte immunitarie acquisite. Gli antigeni delle proteine ​​/ glicoproteine ​​vengono presentati attraverso i percorsi MHC di classe I o MHC di classe II alle cellule T che portano all'attivazione delle cellule T. Tuttavia, dati recenti indicano la possibile esistenza di un terzo percorso di presentazione dell'antigene.

La terza via è suggerita per presentare lipidi antigenici e glicolipidi dei micobatteri. Si ritiene che le molecole della famiglia CD1 presenti negli APC presentino l'acido micolico di Mycobacterium tuberculosis e lipoarabinomannan di Mycobacterium leprae. Ma il meccanismo esatto e le fasi coinvolte nella terza via di presentazione dell'antigene non sono noti.

Rilevanza clinica

MHC and Disease Association :

Numerosi studi sulla famiglia e sulla popolazione hanno dimostrato un'associazione tra alcune molecole MHC e alcune malattie. La Tabella 11.3 elenca alcune delle associazioni più significative tra MHC e malattie. Come si vede nella tabella molte malattie autoimmuni si verificano più frequentemente tra le persone che portano particolari molecole MHC. Ad esempio, nella popolazione caucasica degli Stati Uniti, una persona che ha una molecola HLA-B27 ha 80 volte maggiore rischio di sviluppare una malattia chiamata spondilite anchilosante, rispetto a una persona che non ha la molecola HLA-B27.

Il significato di HLA e associazione con la malattia non è noto. Non è noto se la particolare molecola di HLA sia responsabile dello sviluppo di una malattia o della particolare molecola di HLA sia semplicemente un marker di un altro gene (che potrebbe essere il principale responsabile della malattia).

L'associazione MHC e malattia è indicata come "rischio relativo". È uno strano rapporto che riflette la frequenza relativa di ciascuna malattia in individui con un marcatore HLA particolare rispetto alla frequenza della malattia in individui che non portano quel marcatore.

L'incidenza di una malattia in pazienti con un determinato tipo di HLA viene confrontata con l'incidenza della malattia in pazienti senza questo tipo di HLA ed espressa come rischio relativo. Il rischio relativo viene calcolato dividendo la frequenza dell'allele HLA nella popolazione di pazienti per la frequenza dell'allele HLA nella popolazione generale indicata.

Rischio relativo = (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) nella popolazione di malattia / (HLA Ag ⁺ / HLA Ag ⁺ ) nella popolazione di controllo

Tabella 11.3: associazione HLA e malattie autoimmuni nel Caucasoide:

Un rischio relativo di 1 implica che l'allele HLA è espresso con la stessa frequenza nella popolazione di pazienti e nella popolazione di controllo e pertanto l'allele HLA non conferisce alcun aumento del rischio per la malattia. But a higher relative risk value implies that the chances of association of the disease with this HLA allele is more; and consequently, a person with this HLA allele has more chance of developing the disease. (For example, the relative risk for the disease chronic active hepatitis and HLA DR3 is 14. That means an individual with HLA DR3 has 14 times more chance of developing chronic active hepahtis than those who lack HLA DR3 in the same population.)

Clinical Applications of HLA Typing:

1. HLA typing of the donor and recipient is an essential procedure before transplantation of an organ. HLA typing helps in the identification of a donor who has HLA antigens similar to the HLA antigens of recipient.

2. The clinical value of HLA typing for diagnosis is limited to HLA B27 and ankylosing spondylitis. Even here one should remember the possibilities of 10 percent false-positive and false-negative rates.

3. HLA studies may be of value in genetic counseling and early recognition of some diseases in families (eg idiopathic hemochromatosis or congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency).

4. Because of the high degree of polymorphism of HLA genes and their products, HLA typing is a powerful tool for paternal typing and other medicolegal applications. (Blood group antigens, HLA, serum proteins, red cell enzymes, and DNA polymorphisms of an individual are unique and may be used to determine the parentage. It is usually possible to exclude a falsely accused person; but these tests cannot prove that a particular man is the father of the child in question).

5. Anthropologic studies: Because certain red cell and HLA antigens are restricted to specific geographic areas, analysis of the frequencies of these antigens is of interest in studying the origin and migration of people of different races. Antigens such as HLA-B8 and HLA-Al are common in Caucasians of European origin, but absent in Orientals.